阿司匹林聯合雙嘧達莫在非瓣膜性心房顫動患者中的應用

耿清峰　劉育慧　李紅月　王剛　曹淑玲　尹淑利　安麗偉

【摘要】目的 在不適合服用華法林的非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者中，對比阿司匹林單藥與阿司匹林與雙嘧達莫聯合治療的有效性及安全性。方法 選擇在我院就診的CHADS2評分至少為1分的非瓣膜性房顫患者198例，隨機分為聯合治療組和阿司匹林組。觀察兩組血栓栓塞事件、各種出血事件及其他不良反應的發生率，并比較它們之間的差異性。結果 聯合治療組缺血性腦卒中和總缺血事件的發生率均明顯低于阿司匹林組，差異有統計學意義（P<0.05）。兩組均無嚴重出血發生，聯合治療組發生輕微出血7例，阿司匹林組發生輕微出血4例，兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）。結論 對于CHADS2評分≥1分的非瓣膜性房顫患者，阿司匹林與雙嘧達莫聯合預防血栓栓塞事件有效安全，優于單純服用阿司匹林。

【關鍵詞】血栓栓塞；心房顫動；非瓣膜性；阿司匹林；雙嘧達莫；華法林

【中圖分類號】R541.7+5 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.12..03

心房顫動（房顫）是發生缺血性腦卒中的獨立危險因素，根據Framingham研究[1]，NVAF引起腦栓塞發生的危險性是對照組的5.6倍。華法林及一些新型抗凝藥物可以有效的預防NVAF患者血栓栓塞事件的發生。但諸多因素又限制了這些藥物的臨床應用。對于不適合服用華法林而經濟上又不能接受新型抗凝藥物的房顫患者，本研究將阿司匹林與雙嘧達莫聯合應用，并與阿司匹林單藥治療進行對照研究，觀察兩組在有效性及安全性方面是否存在顯著性差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇河北省第七人民醫院2013.07～2015.05期間符合入選標準的NVAF患者198例，男106例，女92例。采用隨機抽樣法分為聯合治療組（96例）和阿司匹林組（102例）。入選條件：（1）經心電圖或24 h動態心電圖證實陣發、持續或永久性房顫；（2）超聲心動圖排除心臟瓣膜病；（3）CHADS2積分≥1分（心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計1分，卒中史或短暫性腦缺血發作計2分）；（4）由于任何原因不適合或不同意口服華法林抗凝治療；（5）能定期隨訪。具有以下任何一項者均排除在外：（1）有消化性潰瘍史；（2）近3個月內急性冠脈綜合征（ACS）；（3）近1年內冠狀動脈搭橋術（CABG）或經皮冠狀動脈介入治療術（PCI）；（4）正在進行或準備進行藥物或房顫射頻消融術復律者；（5）嚴重肝/腎功能異常；（6）腦出血史；（7）各種腫瘤；（8）妊娠；（9）有阿司匹林或雙嘧達莫禁忌證或過敏史；（10）其他出血性疾病；（11）未控制的高血壓（血壓≥180/100 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）。

1.2 方法

聯合治療組口服阿司匹林（拜耳醫藥保健有限責任公司）100 mg，1次/d，雙嘧達莫（天津力生制藥股份有限公司）100 mg，3次/d。阿司匹林組口服阿司匹林100 mg，1次/d，兩組均長期服藥，不能耐受者退出本研究。

1.3 療效及安全性評價指標

開始治療后每月進行電話或門診隨訪1次，隨訪時間10～20（12±6）個月。兩組均觀察記錄腦卒中、體循環栓塞、各種出血事件及其他不良反應。

1.4 統計學方法

采用SPSS18.0統計學軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，對數據進行x2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組一般情況比較

198例NVAF患者中共有5例脫落，其中聯合治療組脫落2例，阿司匹林組脫落3例。平均年齡63.5±10.2歲。男性102例，女性91例。兩組患者在性別、年齡、CHADS2評分、合并疾病和用藥等基線情況比較無統計學意義。

2.2 血栓栓塞事件的比較

193例患者中共發生血栓事件19（9.8%）例。聯合治療組發生缺血性腦卒中2例，周圍動脈栓塞3例；阿司匹林組發生缺血性腦卒中9例，其中1例死亡，急性心肌梗死1例，周圍動脈栓塞5例。聯合治療組缺血性腦卒中及總缺血事件的發生率明顯低于阿司匹林組，差異有統計學意義（P<0.05）。

2.3 出血事件及其他不良反應的比較

兩組均無腦出血發生。聯合組眼底出血2例，皮膚黏膜出血4例，上消化道出血1例，頭痛11例，劍突下疼痛8例，血小板減少1例；阿司匹林組發生皮膚黏膜出血2例，牙齦出血2例，劍突下疼痛7例。輕微出血發生率兩組比較差異無統計學意義（P>0.05）（見表2），以頭痛為主的不良反應聯合治療組高于阿司匹林組（21.3% vs. 7.1% ，P<0.05），有統計學差異，經對癥治療后均可很快緩解。

3 討 論

腦卒中在我國的發病率、致殘率、死亡率均很高，目前已成為我國的首要死亡原因，其中80%為缺血性腦卒中[2]。房顫是缺血性腦卒中的重要危險因素之一，研究表明，15%～20%的腦卒中由房顫引起。盡管華法林可以有效的減少NVAF病人的卒中風險，但是諸多局限性又影響了其使用。

阿司匹林是心血管疾病二級預防中的基石。除心源性栓子外，約25%的房顫相關性卒中是由其他來源的栓子、頸動脈粥樣硬化或已存在的腦血管疾病等所引起[3]，阿司匹林對這些人群中可以發揮更好的作用。預防卒中患者再發是房顫抗凝治療的重要內容，2012年發表的中國卒中注冊研究[4]亞組分析顯示，有缺血性卒中或TIA病史的NVAF患者的復發卒中多數都是動脈粥樣硬化機制引起，對于這部分非心源性栓塞的人群，阿司匹林可能更優于華法林。

阿司匹林“抵抗”（aspirin resistance，AR）可能是其抗栓效果不足的原因之一，AR發生率從5% ～75%不等[5]。聯合不同機制的抗血小板藥物是改善“抵抗”的策略之一。抗血小板藥物的聯合應用的有益作用得到了ACTIVE-A研究[6]的證實。

阿司匹林和雙嘧達莫聯合預防房顫血栓栓塞鮮有報道，本研究發現阿司匹林與雙嘧達莫聯合比單獨服用阿司匹林可以明顯減少NVAF患者卒中發生率（2.1% vs. 9.1%，P<0.05）和總體血栓栓塞事件（5.3% vs. 14.1%，P<0.05）。分析原因可能是二者通過不同的機制發揮了協同作用。阿司匹林抑制血小板的COX-1活性，減少TXA2形成的，同時也抑制血管內皮產生前列環素（PGI2），而PGI2的減少會使血小板聚集性增強，消弱了阿司匹林對血小板聚集的抑制作用。而雙嘧達莫抑制血小板黏附和聚集的機制是多方面的：通過降低血小板的粘附性，使其不易粘附于受損的血管壁；抑制腺苷脫氫酶和磷酸二酯酶，增加環磷酸腺苷（cAMP）的含量；減少TXA2的生成，增加PGI2合成與活性，這一作用正好對抗阿司匹林減少PGI2的不利因素，增加了對血小板聚集的抑制作用，另外雙嘧達莫還具有保護血管內皮功能的作用。

在藥代動力學方面，Nitelius等[7]發現，阿司匹林和雙嘧達莫合用時，雙嘧達莫的藥物動力學不受影響，還能使阿司匹林的峰濃度（Cmax）顯著增高24%（P<0.05），提高其生物利用度。

本研究中未發生嚴重出血事件，兩組患者輕微出血發生率相近，聯合治療組頭痛發生率較高，為雙嘧達莫所引起，多可耐受，約1個月后癥狀逐漸消失。

綜上所述，阿司匹林聯合雙嘧達莫可以發揮很好的協同作用，使抗栓作用加強，預防血栓栓塞事件安全有效，優于單純服用阿司匹林，對于不適合或不愿意服用華法林抗凝的房顫患者提供了一個新的選擇。但本研究樣本較小，觀察期短，有待大規模研究進一步證實。

參考文獻

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[2] GoAS，MozaffarianD，RogerVL，etal.Heartdiseaseandstrokestatistics-2014update：areportfromtheAmericanheartassociation.Circulation，2014，129：e28-e292.

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[7] EvaNiteliuS，AMelander，EloisabethWB.PhamaeokineticInteractionofaeetylsalicylicacidanddipyridamol.Br.J.Clin.Pharmacy，1985，19（3）：379.