非瓣膜性心房顫動的抗栓治療藥物進展

王剛　耿清峰

【中圖分類號】R541.7+5 【文獻標識碼】B 【文章編號】ISSN.2095-6681.2016.12..04

我國是腦卒中大國，心房顫動（atrial fibrillation，AF，簡稱房顫）可以顯著增加缺血性腦卒中風險。根據Framingham 研究，非瓣膜性房顫（nonvalvular atrial fibrillation，NVAF）發生腦栓塞的危險是對照組的5.6倍[1]。合理應用抗栓藥物有助于顯著降低血栓栓塞并發癥（特別是卒中）的發生率。現就NVAF患者抗栓藥物的特點綜述如下。

1 房顫抗栓治療的現狀

房顫約占所有住院心律失常患者的1/3。非瓣膜性占所有房顫患者的比例約為65.2%[2]。兩項關于住院房顫患者的回顧性研究顯示，腦卒中患病率分別為17.5%和24.81% [3-4]。抗栓治療是降低卒中風險的有力措施，但住院患者中華法林使用率僅為6.6%，58%患者服用阿司匹林，約35%的患者未進行任何抗栓治療[5]。周自強等[2]進行的流行病學調查發現，我國房顫患者中華法林服用率只有2%。這些患者中，有很多沒有進行規律的監測，抗凝達標率低。

2 房顫抗栓的危險評估及抗栓原則

抗栓治療作為預防房顫血栓事件的重要手段，是柄“雙刃劍”，在減少血栓事件的同時有一定的出血風險，嚴重者甚至死亡，因此，權衡血栓及出血的風險是個體化抗栓決策的前提。

2.1 血栓栓塞的危險因素及分層

缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發作史（transient ischemic attack，TIA）、高齡、左房擴大、糖尿病和高血壓是房顫患者發生腦卒中的獨立危險因素[6]。目前CHADS2評分系統是臨床應用最為廣泛的評估方法之一，其中心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病各計1分，腦卒中史或TIA病史計2分。0分為低危、1分為中危、≥2分為高危。隨著CHADS2評分的增高，預示未來發生缺血性卒中的風險也會逐漸增高。房顫治療中國專家共識建議[6]：對于無禁忌證者， CHADS2評分≥2分的房顫患者均應長期抗凝治療；如CHADS2評分為1分，可應用抗凝治療，也可應用阿司匹林；CHADS2評分為0分時一般無需抗凝治療。

英國學者Lip等將女性、年齡65～74歲、外周血管疾病三大因素納入評分系統，形成CHA2DS2-VASc評分方案，并將年齡≥75歲計為2分，總分9分。2010年及2012年發布的歐洲房顫指南均認為CHA2DS2-VASc評分方案優于CHADS2評分方案。CHA2DS2-VASc評分≥2分需口服抗凝藥物；評分為1分者，口服抗凝藥物或阿司匹林均可；評分0分者，可不予抗栓治療或服用阿司匹林。CHA2DS2-VASc評分方案產生較晚，歐美房顫抗凝治療已相當普及，其重點在于篩選出無需抗凝的卒中低危患者。結合我國目前房顫抗凝率低的現狀，需要盡快在卒中高危患者中啟用抗凝，因此，目前我國指南中推薦采用CHADS2評分方案。

2.2 出血風險評估

HAS-BLED 評分系統是目前使用最廣的出血風險評分系統，包括高血壓、肝/腎功能異常、腦卒中史、出血史、INR易波動、高齡（≥65歲）、聯用抗血小板或非甾體類抗炎藥或飲酒等。

血栓和出血有很多危險因素是相同的，有發生血栓事件高風險者往往出血風險也高，其接受抗栓治療的臨床凈獲益可能更大。因此，不要將HAS-BLED 評分增高視為抗栓治療的禁忌證。

3 抗栓藥物應用進展

3.1 華法林在非瓣膜性房顫患者中的應用

華法林抗凝效果確切，是目前應用時間最長的口服抗凝藥物。但由于其具有很多的局限性，嚴重影響了患者長期治療的依從性。

3.1.1 抗凝研究證據

多項隨機臨床研究證實了華法林在NVAF患者卒中一級預防與二級預防中的作用，哥本哈根AFASAK、SPAF、BAATAF、SPINAF、CAFA、EAFT試驗的薈萃分析顯示，華法林可以使缺血性腦卒中的發生率下降68%、復合終點（腦卒中、外周動脈栓塞和死亡）的發生率下降48%[7]。胡大一等[8]在國內18個中心進行的阿司匹林與華法林隨機對照研究顯示：與阿司匹林比較，調整劑量華法林使缺血性腦卒中的相對危險下降62%；所有血栓栓塞事件相對危險度下降52%；華法林組總出血發生率較阿司匹林組增加（6.9% vs. 2.4%，P<0.05）。

3.1.2 抗凝強度

應用華法林必須定期監測INR并據此調整藥物劑量，將INR控制在2.0～3.0之間，這個目標值主要來自歐美國家的研究結果。阜外醫院牽頭進行“NVAF患者預防血栓栓塞的研究”結果顯示，華法林低強度抗凝（INR在1.6～2.5）是安全而有效的，其抗凝效果優于阿司匹林（200 mg/d），與華法林標準抗凝強度比較，血栓栓塞事件的發生率未發現統計學差異[9]。2011年中國老年人房顫抗凝專家建議推薦≥75歲的房顫患者INR控制在1.6～2.5之間[10]。

3.2 抗血小板藥物在房顫抗栓中的應用

3.2.1 阿司匹林

阿司匹林是通過抑制血小板環氧化酶，阻斷血栓素A2（TXA2）的形成，從而達到抗血小板的作用。以往的一些研究對阿司匹林的抗栓效果存在一些爭議，SPAF試驗[11] 提示，與安慰劑比較，阿司匹林減少了42%的血栓栓塞發生率，而BAFTA試驗[12] 卻顯示，阿司匹林組卻并未明顯降低栓塞發生率。多項研究的薈萃分析[7]顯示，阿司匹林可以降低NVAF患者腦卒中36%的發生率，有效性不及華法林，優點是服藥方法簡單。目前，各國指南[6-13]僅推薦阿司匹林用于CHADS2≤1分的低危房顫患者。

3.2.2 氯吡格雷

氯吡格雷通過抑制二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體，干擾ADP介導的血小板活化，從而抑制血小板聚集。ACTIVE-W研究[14]對比氯吡格雷、阿司匹林合用與華法林的抗栓作用，結果顯示，氯吡格雷與阿司匹林合用預防血栓事件的作用不如華法林（5.6% vs.3.93%，P=0.0003），而兩者大出血的風險類似。ACTIVE-A研究[15]入選不適合或不愿使用抗凝劑的房顫患者，對比雙聯抗血小板與單用阿司匹林的抗栓療效，結果顯示：氯吡格雷與阿司匹林合用與單用阿司匹林相比可減少腦卒中28%（P<0.001），出血的風險也相應增加（2.0% vs.1.3%，P<0.001）。2012年美國胸科醫師學會抗栓治療及預防血栓形成指南（ACCP-9）[16]推薦CHADS2積分≥1分的房顫患者首選口服抗凝劑治療，對于不適合口服抗凝劑的患者，推薦阿司匹林與氯吡格雷聯合優先于單純阿司匹林治療（1B）。

3.2.3 雙嘧達莫

雙嘧達莫抗血小板聚集的機制包括：防止血小板黏附于血管壁的損傷部位；抑制血液中的磷酸二酯酶和腺苷脫氫酶，增加血小板內環磷酸腺苷含量；抑制TXA2生成，增加前列腺素合成與活性。研究表明，測定血液中溶血磷脂酸（LPA）和磷脂酸（PA）的含量是了解抗血栓藥物療效和血栓預警十分重要的手段，阿司匹林聯合雙嘧達莫可以更加有效的降低LPA和PA含量，減少血栓事件的發生 [17]。

3.3 新型口服抗凝劑

新型口服抗凝劑（new oral anticoagulants，NOAC）具備抗凝效果好；出血并發癥低；服用方便；起效快；與藥物和食物的相互作用小；不需頻繁監測等優點。NOAC主要通過抑制IIa因子、Xa因子發揮抗凝作用，目前包括達比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。

3.3.1 達比加群酯

達比加群酯是一種強效、可逆、直接凝血酶抑制劑。RE-LY研究[18]共入選18113例具有至少1項危險因素的非瓣膜病房顫患者，結果顯示：達比加群酯110 mg組療效與華法林相當，大出血風險更低；達比加群酯150 mg組療效優于華法林，相對風險降低34%，大出血風險與華法林相當。

3.3.2 利伐沙班

利伐沙班是一種口服Xa因子抑制劑。ROCKET-AF[19]入選了14264例房顫患者，結果發現：利伐沙班組與華法林組主要終點（卒中和體循環血栓）的發生率分別為1.7%和2.2%，利伐沙班優于華法林，可以使相對風險降低21%（P=0.02）；出血風險二者相當；顱內出血利伐沙班比華法林降低（0.5% vs. 0.7%，年；P=0.02）。

3.3.3 阿哌沙班

阿哌沙班也是因子Xa抑制劑。ARISTOTLE[20]試驗入選了至少具有1項危險因素的房顫患者18206例，結果顯示：阿哌沙班卒中和體循環栓塞的發生率較華法林下降21%（1.27%vs.1.60%，年；P<0.001），大出血發生率阿哌沙班較華法林減少31%（2.13% vs. 3.09%，年；P<0.001）。此試驗表明，阿哌沙班在房顫抗凝中的有效性和安全性均優于華法林。

3.3.4 依度沙班

依度沙班也是一種Xa因子抑制劑。ENGAGE AF-TIMI48[21]研究入選了21105例房顫患者，結果顯示：一級終點（卒中或體循環栓塞）的年發生率在依度沙班小劑量組為1.61%，大劑量組為1.18%，華法林組為1.50%。大出血年發生率三組分別為1.61%、2.75%、和3.43%。心血管年死亡率分別為2.71%、2.74%、3.17%。結果表明，服用兩種劑量的依度沙班預防房顫患者血栓栓塞事件的效果不劣于華法林，大劑量組效果更佳，出血性卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均比華法林低。

3.3.5 NOAC預防房顫卒中的適應癥

2014年AHA/ACC/HRS房顫管理指南[13]及2012年ESC房顫指南[22]建議（不包括依度沙班）：①CHA2DS2-VASc評分≥2分者，應口服抗凝藥，可選用華法林或 NOAC（Ⅰ/B），首選NOAC。（Ⅱa/A）②對于服用華法林不能將INR 保持在2.0～3.0者，建議應NOAC（Ⅰ/C）。③對于CHA2DS2-VASc評分≥2的終末期腎病（CrCl<15 ml/min）或進行血液透析者，口服華法林，而不用 NOAC（Ⅱa/B）。④對CHA2DS2-VASc≥2的中至重度慢性腎病者，可減量應用 NOAC（Ⅱb/C）。⑤對服用華法林禁忌，或無條件進行長期INR監測者，建議應用NOAC（Ⅰ/A）。

新型口服抗凝藥物雖有諸多優點，仍有一些問題亟待解決，比如抗凝效應尚無常規監測方法；尚未確定治療范圍；缺乏拮抗劑；長期服藥的安全性未知。此外，NOAC在瓣膜病房顫及瓣膜置換術后患者中的應用尚無循證醫學證據，這些患者目前仍應選擇劑量調整的華法林進行抗凝治療。

綜上所述，合理的抗栓治療對于改善房顫患者生活質量和遠期預后意義重大。但我國抗凝現狀堪憂。華法林受諸多因素影響，使用率不高；新型抗凝劑抗栓效果顯著，但價格昂貴，在我國（尤其是經濟欠發達地區）大范圍應用尚需時日；抗血小板制劑在房顫中的推薦級別逐漸下降，在應用華法林有禁忌、不能或不愿口服華法林的患者中，雙聯抗小板治療仍是一種相對合理的選擇。我們應立足臨床，結合指南，加強房顫患者的規范化、個體化抗凝治療，降低血栓栓塞事件的發生率，造福廣大房顫患者。

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