常見動物源中藥引發不良反應的Meta分析

閆 爽 何 苗 趙海榮 李 玥 巫秀美 鄭園園 李成功 肖 懷

大理大學 / 藥用特種昆蟲開發國家地方聯合工程研究中心，云南 大理 671000

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常見動物源中藥引發不良反應的Meta分析

閆 爽 何 苗 趙海榮 李 玥*巫秀美 鄭園園 李成功 肖 懷*

大理大學 / 藥用特種昆蟲開發國家地方聯合工程研究中心，云南 大理 671000

目的：分析動物源中藥易引起的不良反應(ADR)，為藥物臨床應用及新藥研發提供一定參考依據。方法：收集1980～2015年于國內公開報道的動物源中藥在用藥過程中出現ADR的文獻，經篩選歸納后應用R軟件(version 3.2.5)進行Meta加權分析，對易引發ADR的動物源中藥材及其主要累及的器官系統進行歸類統計。結果：不同動物源藥物的ADR發生率差異顯著；ADR的發生與劑型及給藥途徑有明顯的相關性；ADR可累及全身器官系統，又以神經系統損害最為常見。結論：動物源中藥ADR發生原因復雜但相關研究不足，會對動物醫藥資源的開發利用造成不利影響，應加強對相關方面的研究和分析。

動物源中藥；不良反應；統計；Meta分析

中國中藥文化源遠流長、博大精深，自古以來，我國人民便利用動植物和礦物藥來防治疾病。動物藥是中藥主要組成之一，早在《山海經》、《內經》中就已有關于藥用動物麝、鹿、犀、熊、牛等的記載[1]。《中國中藥資源志要》調查結果顯示，中國藥用動物有記載的1590種，占全部中藥資源總數的12.53%[2]。動物整體或動物某部位、分泌物等在中藥處方、民間醫藥中有廣泛應用。近年來，隨著藥物化學及藥理藥效研究的深入，許多源于動物藥的單體成分或組分在臨床上的使用也越來越多。如斑蝥中提取的斑蝥素能治療原發性肝癌和病毒性肝炎；水蛭中提取的水蛭素、蝮蛇毒中的抗栓酶、蚯蚓中的溶纖酶等用于治療腦血管疾病和靜脈血栓、彌漫性血管內凝血；蟾酥中的脂蟾毒配基用于呼吸、循環衰竭和失血性休克等[3]；蜂房提取物用于支氣管炎的治療[4]，蜂毒針灸用于帕金森病的治療[5]等。大理大學昆蟲生物醫藥研究院團隊近年來一直致力于動物藥，特別是昆蟲藥的研發，已有多個相關專利[6-8]。

藥物不良反應(Adverse Drug Reaction，ADR)是指用藥后產生與用藥目的不相符的并給病人帶來不適或痛苦的有害反應，包括副作用、毒性反應、過敏反應、后遺效應、繼發效應、特異質反應及“三致”(致癌、致畸、致突變)作用等[9]。動物源中藥對某些疾病臨床療效顯著，使許多患者趨之若鶩，更有甚者認為可以“有病治病，無病養生”[10]。其實不然，中藥必須是在中醫藥理論指導下的用藥，臨床應用時應“辨證用藥，配伍解毒，中病即止”，中藥的毒性往往是其治療作用的基礎[11]。動物源藥物成分大多為高分子化合物，結構復雜，特別是其中的某些肽類、酶類物質，藥效顯著，ADR也更容易出現。而對于一些藥食兩用的動物源中藥，往往藥性溫和，ADR不表現或表現不明顯。隨著動物源中藥的臨床應用越來越廣泛，研究、分析ADR類型、危害及程度，探尋避免或降低ADR發生的有效途徑至關重要。

Meta分析主要應用于對相同研究對象的眾多獨立原始研究結果進行匯總及定量分析，R軟件是一套完整的數據統計軟件，有多種Meta分析程序包，可以進行多模型的擬合運算[12-13]。

本文通過收集1980～2015年有關動物源中藥臨床使用中存在ADR的文獻報道并進行發生率、發生類型、累及器官等的分析和比較，以探索不同動物源中藥之間ADR發生的差異，為動物源中藥的臨床使用及研發提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 中國期刊全文數據庫(CNKI)(1980～2015年)、中文科技期刊數據庫(VIP)(1980～2015年)、萬方數據庫(1980～2015年)。以藥用動物或相應動物藥名稱及“不良反應”為關鍵詞，搜索各數據庫年限范圍內所有相關文獻。例如：以“水蛭”(“水蛭素”)和“不良反應”為關鍵詞搜索1980年～2015年的所有文獻，其他藥物以此類推。

1.2 文獻篩選標準 ①文獻內容涉及動物源中藥不良反應的研究或分析；②文獻為一次文獻，源于各級不良反應中心或各醫院的不良反應總結報告，研究者自發收集的不良反應病例分析，或者醫院集中監測的臨床用藥的病例報告。

1.3 文獻剔除標準 ①源于個案病例的綜述或文獻分析(二次文獻)。②來源相同或部分相同的文獻，即文獻來源于同一地區或者同一醫院，且采集時間相同或部分重疊。③相關統計指標不全，無法利用的文獻。④部分治療例數過少的文獻，將治療例數及ADR例數統計到發生率中，但并未在參考文獻中列出。⑤僅報道臨床ADR特例的文獻，計入累及器官、系統的統計，但不計入發生率中。針對同一藥物的多篇單病例報道，僅列出代表性文獻。

1.4 統計學方法 用R軟件(version 3.2.5)對入選文獻進行Meta分析。首先對納入的各研究項目進行異質性檢驗以確定后續分析模型，如果P>0.1，可認為多個同類研究間具有同質性，選用固定效應模型分析；如果P<0.1，I2>50%，時，則采用亞組分析或隨機效應模型分析。分析結果用95%可信區間(95%CI)及P值表示，P<0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

按上述篩選標準共檢出涉及動物源中藥ADR文獻165篇，依據剔除原則剔除后，最終選出符合要求的文獻34篇[14-47]，共涉及病例7532例，其中ADR537例；病例來自于山東、河南、湖南、浙江、安徽、廣西等14個省市，采集時間為1990年1月～2015年6月，病例的來源不存在時間和地區上的重復引用。另有9篇[48-56]文獻僅報道臨床ADR，所有病例計入“累及器官、系統”部分。

2.1 常用動物源藥物ADR發生率Meta分析 對所選取納入的34篇文獻ADR發生率數據進行異質性檢驗：Q=974.06，H=5.52，I2=96.7%，P< 0.0001，所選34篇文獻不具同質性，以藥物來源動物的不同，采用“亞組分析”計算同動物源藥物ADR發生率的加權平均值，結果見表1。

表1 以同種動物來源為亞組的ADR發生率Meta分析

對表1中10個亞組的加權ADR發生率數據進行異質性檢驗：Q=26.99，P=0.0014，差異具有統計學意義，可認為這10類常用動物藥在臨床治療疾病的過程中ADR發生率有顯著性差異。其中，阿膠的加權發生率最高，為0.1746[95% CI：0.0194；0.3298]；其次為蛇毒，為0.1593[95% CI：0.0884；0.2301]。

2.2 動物源中藥ADR累及的器官系統及臨床表現 納入統計的34篇文獻，有12篇[15,19,25,28,32-37,41,45]報告了不良反應累及的器官系統及臨床表現情況。另有9篇[48-56]文獻，僅報道藥物臨床ADR，此類文獻計入ADR累及器官、系統的統計；此類文獻大多僅報道個別臨床病例，針對同一藥物的多篇單病例報道，僅列出代表性文獻，涉及到的藥物主要有蟾酥[48]、蜂房[49]、蜂膠[50]、僵蠶[51-52]、羚羊角[53]、鹿茸[54]、全蝎[55]、熊膽[56]等，具體情況見表2。

表2 常見動物源中藥不良反應累及的器官系統及臨床表現

統計結果顯示，動物源中藥ADR累及器官系統以神經系統損害及全身性反應最為常見，分別占28.71%和27.99%。

2.3 臨床常用動物源中藥不同制劑ADR發生情況 所選取的7532例病例劑類型包括注射液、口服制劑及外用制劑三種。其中，注射液ADR例數490例，占總治療例數5790例的8.46%。口服制劑47例，占總治療例數1085例的4.33%。其余為外用制劑，未發生明顯ADR。

3 討論

本文結合R軟件進行Meta分析，對納入統計的34篇文獻中10種主要動物藥的ADR進行了合并分析。結果表明，不同種源及種類的動物源中藥在臨床應用中，ADR的發生率有統計學意義(P<0.05)。阿膠的發生率最高(17.46%)，但主要為腰膝酸軟、疲倦乏力、惡心嘔吐等，多屬輕度反應，停藥后可在48h內緩解[25]。其次為蛇毒(ADR：15.93%)，主要由蝮蛇抗拴酶引起，累及神經系統及全身系統，這可能與蝮蛇抗拴酶主要成分為蛇毒中的特異蛋白酶有關，這些特異蛋白酶具有嗜神經性，會激發某些敏感抗體引起過敏，引發相應的臨床表現[34-35]。也有納入分析的文獻范圍內，ADR發生率為零的，如牛黃、斑蝥和麝香。這一方面可能與文獻篩選后符合統計要求的相關文獻數量較少，涉及病例有限有關，并不說明該類藥物無毒副作用。比如麝香的使用，需要嚴格控制其使用劑量及適用人群，由于其很強的興奮子宮作用，含有麝香的藥物對孕婦是禁止使用的[57]。

藥物ADR是一個復雜的過程，其發生與否及嚴重程度，與藥物配伍、主要組成、炮制方法、劑型、用藥劑量、用藥部位等有關，也受使用者的體質、病灶部位、疾病嚴重程度等影響。這需要嚴格遵循中醫中藥理論來用藥，注意藥物的合理劑量及給藥途徑，注意配伍禁忌，盡量避免中西藥混用，同時，加強藥物毒副作用機制、評價相關研究。

動物源中藥開發潛力巨大，僅大理大學多年來以美洲大蠊不同有效部位研發出的就有康復新[58]、心脈隆注射液[59]和肝龍膠囊[60]等，但是目前尚缺乏對動物源中藥在臨床治療疾病過程中ADR的系統分析及報道，本文通過量化的Meta分析對此進行系統綜述和評價。由于動物藥物選擇的局限性，文獻檢索、選擇的不全面性，以及更多的臨床病例可能并未被報道，本文的分析結果僅為動物源中藥的臨床使用及研發提供一定參考。

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(編輯：梁志慶)

Statistic Analysis of Adverse Reactions of Common Animal-derived Chinese Medicine

YAN Shuang HE Miao ZHAO Hairong LI Yue*WU Xiumei ZHENG Yuanyuan LI Chenggong XIAO Huai*

Dali University, National-Local Joint Engineering Research Center of Entomoceutics, Dali 671000,China

Objective Analysis the adverse drug reaction(ADR) of animal-derived Chinese medicine to provide evidences for clinical application and new drugs R&D.Methods Collect literatures related ADR of animal-derived Chinese medicine published during 1980 to 2015. Screening and evaluating the quality of literature strictly according to the requirements of Meta-analysis used software R(version 3.2.5). Results The results of Meta analysis showed significant differences in the incidence of ADR for different animal-derived medicine. The occurrence had obvious relevance with dosage forms. Among the cases of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine, the most common symptom is the damage to the nervous system.Conclusion The reason of adverse reactions caused by animal-derived Chinese medicine is complex and lack of enough related research, we should strengthen the research and analysis of relevant aspects.

Animal-derived Chinese Medicine; Adverse Reactions; Statistics; Meta Analysis

2016-07-27

國家自然科學基金(81260475),云南省應用基礎研究計劃重點項目(2014FA007

閆爽(1993-)，女，漢族，碩士研究生，研究方向為藥物化學。E-mail：yanshuang475706755@163.com

1.李玥(1986-)，女，碩士研究生，研究實習員，研究方向為分子生物學。E-mail：liyue0208@163.com

2.肖懷(1973-)，女，教授，在讀博士，研究方向為天然藥物化學。E-mail：xiaohuai10@263.net

R931.74

A

1007-8517(2016)20-0066-05