泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經濟學評價Δ

張家興，謝　娟，高　玲，李蓮華，王忠元（貴州省人民醫院藥劑科，貴陽　550002）

·藥物經濟學·

泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經濟學評價Δ

張家興＊，謝娟#，高玲，李蓮華，王忠元（貴州省人民醫院藥劑科，貴陽550002）

目的：對泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的藥物經濟性進行評價。方法：計算機檢索PubMed、EMBase、The Cochrane Library、中國知網、維普和萬方數據庫，查找口服用泮托拉唑與雷尼替丁治療胃食管反流的隨機對照試驗，檢索時間從建庫至2014年9月。由2位研究員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取，采用Stata 12.0軟件估算療效指標及成本，并以決策樹模型進行成本-效果分析。結果：共納入7項隨機對照試驗，患者人數1 389例。成本-效果分析結果提示，治療Ⅰ～Ⅲ級（按Savary-Miller標準分級）胃食管反流，雷尼替丁的成本-效果比均低于泮托拉唑（Ⅰ級：18.86 vs.57.93；Ⅱ或Ⅲ級：35.58 vs. 146.13），增量成本-效果比Ⅰ級為335.53，Ⅱ或Ⅲ級為349.85；敏感性分析支持該結論。結論：雷尼替丁是治療Ⅰ～Ⅲ級胃食管反流更為經濟的方案，但增量成本-效果比波動范圍較大，臨床用藥可根據患者的病情及經濟狀況制訂個體化方案。

泮托拉唑；雷尼替丁；胃食管反流；藥物經濟學；成本-效果分析；決策樹模型

胃食管反流（Gastricesophagitis reflux disease，GERD）為一種常見的消化道疾病，是指胃內容物反流入食管或以上部位，進入口腔（包括咽部）或肺引起的癥狀或并發癥。其發病機制與抗反流屏障功能缺失有關，尤其與食管下端括約肌不健全有關。本病不僅大大降低了患者的生活質量，而且還可能導致食管狹窄和腺癌等并發癥[1-2]。根據《臨床診療指南——消化系統疾病分冊》[3]，GERD的主要治療藥物包括質子泵抑制劑（PPIs）與H2受體拮抗劑（H2RAs）。其中，泮托拉唑為第三代PPIs，是一種二烷基苯并咪唑化合物，通過與胃壁細胞的H+、K+-ATP酶共價結合從而抑制胃酸分泌，其特點是起效迅速、半衰期較長、不誘導或抑制肝細胞色素P450酶的活性。雷尼替丁是一種H2RAs，能夠選擇性地競爭結合壁細胞膜上的H2受體，使壁細胞內產生環磷酸腺苷（cAMP），從而抑制胃酸分泌；同時，可部分抑制胃泌素和乙酰膽堿刺激的酸分泌[4-5]。上述兩藥均被廣泛應用于GERD的治療，雖然雷尼替丁屬于國家基本藥物，價格較為低廉，基層醫院的可獲得性更高，但是根據中國藥學會科技開發中心提供的數據[6]，近年來泮托拉唑的臨床用藥量明顯高于雷尼替丁。因此，針對兩藥的臨床療效和經濟性研究一直是大家關注的熱點。在前期研究中，本課題組已對這兩種藥物的療效及安全性進行了系統評價[7]，結果提示對于Ⅰ～Ⅲ級GERD，泮托拉唑的內鏡治愈率、主要癥狀緩解率均高于雷尼替丁，且差異有統計學意義（P＜0.05）；而二者不良反應發生率的差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究將進一步對兩藥治療GERD的藥物經濟性進行評價，以為臨床合理、經濟用藥提供循證依據。

1　資料與方法

1.1療效指標的估算

1.1.1文獻檢索以“pantoprazole”“Gastricesophagitis Reflux Disease”“GERD”“randomized controlled trial”等為檢索詞，檢索PubMed、Medline、EMBase、The Cochrane Library；以“泮托拉唑”“反流”“隨機”“對照”等為檢索詞，檢索中國知網、維普、萬方數據庫。檢索時間均為建庫時間至2014年9月。

1.1.2納入與排除標準1）納入標準——①研究類型：隨機對照試驗（Randomized controlled trial，RCT）。②研究對象：經內鏡檢查確診并根據Savary-Miller標準[8]分級的GERD患者，年齡及性別不限。其中，Ⅰ級為一條縱行皺襞上可見一處或多處糜爛；Ⅱ級為多條縱行皺襞上可見多處糜爛，但未累及食管全周；Ⅲ級為食管全周性糜爛；Ⅳ級為可見食管潰瘍、狹窄、縮短或巴雷特氏（Barrett）食管。③干預措施：試驗組患者采用泮托拉唑說明書用法及劑量進行治療，對照組患者采用雷尼替丁說明書用法及劑量進行治療，均為口服給藥；兩組均不聯合其他藥物治療。④結局指標：內鏡治愈率、不良反應發生率。2）排除標準：合并有消化性潰瘍、消化道出血、卓-艾綜合征等其他消化道疾病的患者。

1.1.3數據提取與統計分析根據已制定的數據提取表，由兩位研究人員根據納入與排除標準獨立進行文獻篩選、資料提取并交叉核對，如遇分歧通過討論或征求第三方意見解決。若有兩個或兩個以上的研究報道同一結局指標，且無臨床異質性，則采用Stata 12.0軟件應用隨機效應模型進行單組率的Meta分析，以合并效應值估算療效指標。

1.2成本的估算

以患者損失為考慮角度，通過查詢相關藥物經濟信息網數據庫，分別估算直接成本、間接成本及隱性成本，以元作為計量單位。

1.3藥物經濟學分析

根據2013年美國胃腸病學院（ACG）關于GERD的診治指南[9]（GERD的療程一般不超過8周），結合查到的經濟學研究文獻[10]，擬選擇決策樹模型模擬GERD的治療過程并計算成本、效果，進行成本-效果分析及敏感性分析。

2　結果

2.1檢索結果

初檢共獲得572篇相關文獻，經逐層篩選，最終納入7項符合標準的RCT，合計1 389例患者，其中泮托拉唑組787例、雷尼替丁組602例，內鏡診斷均為Ⅰ～Ⅲ級GERD。納入研究的基本信息見表1。

表1　納入研究的基本信息Tab 1　Basic information of included studies

2.2療效指標計算

對于“2.1”項下報道的以內鏡治愈率為結局指標的研究，采用Stata 12.0軟件應用隨機效應模型進行單組率的Meta分析，估算得到：對于Ⅰ級GERD，泮托拉唑與雷尼替丁4周的內鏡治愈率分別為P1，泮，4周＝0.766[95%CI（0.578，0.955）]、P1，雷，4周＝0.630[95%CI（0.433，0.827）]，治療8周的內鏡治愈率分別為P1，泮，8周＝0.835[95%CI（0.663，0.999）]、P1，雷，8周＝0.732[95%CI（0.489，0.975）]；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，泮托拉唑與雷尼替丁4周的內鏡治愈率分別為P2，泮，4周＝0.617[95%CI（0.517，0.716）]、P2，雷，4周＝0.302[95%CI（0.130，0.475）]，治療8周的內鏡治愈率分別為P2，泮，8周＝0.742[95%CI（0.692，0.792）]、P2，雷，8周＝0.481 [95%CI（0.336，0.626）]。對治愈的療效賦值為1，未治愈的療效賦值為0。

2.3成本計算

以患者損失為考慮角度，由于兩組患者其他基礎治療（如內鏡檢查等）相同，而根據前期研究結果，兩藥的不良反應均較輕，無需特殊處理，且發生率相當，故兩藥的間接成本暫不考慮；此外，隱性成本（如給患者造成的生活不便等）因無可借鑒標準，也未予考慮。因此，僅以兩種藥物的直接成本即單次使用價格為本研究中考慮的成本。通過查詢中國藥學會醫藥經濟信息網數據庫和發改價格〔2012〕790號文件可得藥品每天的成本（I）：對于Ⅰ級GERD，I1，泮＝1.40元，I1，雷＝0.36元；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，I2，泮＝2.80元，I2，雷＝0.36元。

2.4決策樹模型模擬

采用Treeage pro 2011軟件對Ⅰ級與Ⅱ或Ⅲ級GERD患者的治療過程分別繪制決策樹模型圖，并假定藥物治療4周后仍未治愈，將再繼續使用該藥治療4周，詳見圖1、圖2；各結局參數表見表2、表3。

圖1　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅰ級GERD的決策樹模型圖Fig 1　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

圖2　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅱ或Ⅲ級GERD的決策樹模型圖Fig 2　The decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

表2　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅰ級GERD的決策樹模型各結局參數表Tab 2　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅠGERD

表3　泮托拉唑與雷尼替丁治療Ⅱ或Ⅲ級GERD的決策樹模型各結局參數表Tab 3　The outcome parameters for decision tree model of pantoprazole vs.ranitidine for gradeⅡorⅢGERD

2.5藥物經濟學分析

根據決策樹模型及其結局參數，對Ⅰ級與Ⅱ或Ⅲ級GERD患者分別計算兩藥的成本及效果，公式如下：

式中，Cn為各藥的成本指標值；En為各藥的效果指標值；CERn為成本-效果比；ICER為增量成本-效果比；In為各藥每天的成本；Pn，4周為各藥治療4周的治愈率；Pn，4+4周為各藥治療4周后再繼續治療4周的治愈率；Pn，8周為各藥治療8周的治愈率；C泮為泮托拉唑的成本；C雷為雷尼替丁的成本；E泮為泮托拉唑的效果指標值；E雷為雷尼替丁的效果指標值。泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經濟學評價結果見表4。

如表4所示，對于Ⅰ級GERD的治療，雷尼替丁的CERn低于泮托拉唑（18.86 vs.57.93），ICER＝335.53；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD的治療，雷尼替丁的CERn仍低于泮托拉唑（35.58 vs. 146.13），ICER＝349.85。根據藥物經濟學成本-效果分析原理，CERn越小，則藥物經濟學優勢越明顯，提示對于Ⅰ～Ⅲ級GERD的治療，雷尼替丁的經濟性較泮托拉唑更優，即對于Ⅰ級GERD的治療，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花335.53元；對于Ⅱ或Ⅲ級GERD的治療，平均每多治愈1位患者，泮托拉唑比雷尼替丁要多花349.85元。

表4　泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經濟學評價結果Tab 4　The results of pharmacoeconomics evaluation for pantoprazole vs.ranitidine for GERD

2.6敏感性分析

目前，泮托拉唑的價格比雷尼替丁高，但隨著泮托拉唑上市時間的延長，價格有可能下降。假設泮托拉唑的價格下降20%，雷尼替丁價格不變，對于Ⅰ級GERD，泮托拉唑的治療成本將降低為38.70元，CERn為46.34，仍高于雷尼替丁，ICER＝241.61；而對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，泮托拉唑的治療成本將降低為86.74元，CERn為116.90，仍高于雷尼替丁，ICER＝266.76。另一方面，調整療效指標值——對于Ⅰ級GERD，若P1，泮，4周取上限值0.955，同時P1，泮，8周取上限值0.999，則CER1，泮取最小值，為41.00；若P1，雷，4周取下限值0.433，同時P1，雷，8周取下限值0.489，則CER1，雷取最大值，為32.30，結果仍是雷尼替丁優于泮托拉唑，ICER＝49.35。而對于Ⅱ或Ⅲ級GERD，若P2，泮，4周取上限值0.716，同時P2，泮，8周取上限值0.792，則CER2，泮取最小值，為127.10；若P2，雷，4周取下限值0.130，同時P2，雷，8周取下限值0.336，則CER2，雷取最大值，為56.10，結果仍是雷尼替丁優于泮托拉唑，ICER＝155.71。

3　討論

本研究采用決策樹模型對泮托拉唑與雷尼替丁治療GERD的藥物經濟性進行評價，成本-效果分析結果提示：雷尼替丁治療Ⅰ～Ⅲ級GERD的經濟性較泮托拉唑更優，ICER分別為335.53和349.85。

目前，國內外已有許多藥物治療GERD療效及安全性的系統評價，如Ren LH等[18]采用Meta分析法評價了促胃動力藥聯合PPIs治療GERD的有效性，結果顯示聯合治療能夠部分改善患者的生活質量，但對GERD的內鏡治愈率和癥狀緩解率無顯著影響。Liu Q等[19]系統評價了莫沙必利聯用PPIs治療GERD的有效性，結果顯示聯合用藥與單用PPIs的效果相當，而該聯合方案是否對PPIs抵抗的患者有效尚需進一步研究；Xia XM等[20]對雷貝拉唑與奧美拉唑治療GERD的癥狀緩解效果進行了Meta分析，結果顯示雷貝拉唑對燒心癥狀的緩解效果優于奧美拉唑。

泮托拉唑與雷尼替丁是目前臨床上用于治療GERD的主要藥物，但是卻缺乏評價兩者有效性、安全性以及經濟性的研究。本課題組在前期研究中已經完成了療效及安全性的評價，結果提示泮托拉唑治療Ⅰ～Ⅲ級GERD的療效更好，兩者耐受性及安全性均較好；但是雷尼替丁是國家基本藥物，基層醫院可獲得性更高，故需要對兩者的藥物經濟學特征進行評價。而本研究的結論也與現實情況相一致，即雷尼替丁的藥物經濟性更優，但是ICER的波動范圍較大。因此，在治療GERD時，臨床選藥應結合兩藥的有效性、安全性和經濟性，根據分級診療的原則，制訂個體化用藥方案。

本研究的局限性包括：（1）在估算療效指標時，Meta分析的數據都來自于英文研究，這主要是因為國內尚缺乏此類原始研究證據，故估算的合并效應值可能存在種屬偏倚，因此本研究在敏感性分析中通過調整療效指標值以保證結論的可靠性。（2）在計算成本時，只考慮了直接成本，忽略了間接成本及隱性成本，削弱了研究的外部真實性，因此本研究結論尚需高質量時效性研究加以驗證。（3）本研究通過二次研究估算療效，受限于原始研究的質量及其所提供的數據，沒有對生存質量進行評價，故在下一步研究中應考慮開展對患者生存質量的評估，采用成本-效用分析進行藥物經濟學評價；同時，本研究的ICER波動范圍較大，由于無可借鑒的閾值供參考，無法作進一步判斷。

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（編輯：胡曉霖）

Pharmacoeconomic Evaluation of Pantoprazole and Ranitidine in the Treatment of Gastricesophagitis Reflux Disease

ZHANG Jiaxing，XIE Juan，GAO Ling，LI Lianhua，WANG Zhongyuan（Dept.of Pharmacy，Guizhou Provincial People’s Hospital，Guiyang 550002，China）

OBJECTIVE：To evaluate the pharmacoeconomics of pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of gastricesophagitis reflux disease（GERD）.METHODS：Retrieved from PubMed，EMBase，The Cochrane Library，CNKI，VIP and Wanfang database，RCTs about pantoprazole vs.ranitidine in the treatment of GERD were selected until Sept.2014.Two reviewers independently screened literature in accordance with the inclusion and exclusion criteria，and extracted the data of included studies.Stata 12.0 software was used to estimate therapeutic efficacy index and cost，and cost-effectiveness analysis was performed with the decision tree model.RESULTS：A total of 7 RCTs were included，involving 1 389 patients.Cost-effectiveness analysis showed that for gradeⅠ-Ⅲ（by Savary-Miller standard）GERD，cost-effectiveness ratios of ranitidine were all lower than those of pantoprazole（gradeⅠ：18.86 vs.57.93；gradeⅡorⅢ：35.58 vs.146.13）；gradeⅠ，Ⅱ，Ⅲincremental cost-effectiveness ratio（ICER）were 335.53，349.85，349.85. Sensitivity analysis supported this conclusion.CONCLUSIONS：Ranitidine is more economic therapy plan for gradeⅠ-Ⅲ GERD，but its ICER fluctuates greatly.Individual therapy plan should be formulated according to disease condition and economic condition.

Pantoprazole；Ranitidine；Gastricesophagitis reflux disease；Pharmacoeconomics；Cost-effectiveness analysis；Decision tree model

R956

A

1001-0408（2016）29-4037-05

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.02

國家科技支撐計劃子課題（No.2013BAI06B04Y023001）

＊藥師，博士研究生。研究方向：臨床藥學、循證醫學。電話：0851-85926892。E-mail：zjx19870619@126.com

主任藥師，博士。研究方向：臨床藥學。電話：0851-85926892。E-mail：xiejuan945@sohu.com

（2015-11-25

2016-03-28）