新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素分析

陶興茹，陳海燕（鄭州市兒童醫院藥學部，鄭州　450018）

新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素分析

陶興茹＊，陳海燕#（鄭州市兒童醫院藥學部，鄭州450018）

目的：分析新生兒萬古霉素血藥濃度的影響因素，為其臨床應用提供參考。方法：采用回顧性調查方法，收集我院2014年7月1日－2015年6月30日新生兒內科進行萬古霉素血藥濃度監測的新生兒114例，記錄其基本信息，采用多因素線性回歸分析法考察萬古霉素血藥濃度的影響因素。結果：114例新生兒萬古霉素的血藥濃度為2～39 μg/ml，平均血藥濃度為（13.24±8.66）μg/ml，監測結果在有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內的有43例（占37.72%）。新生兒是否早產（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）與血藥濃度呈正相關（P＜0.05），其出生時體質量（r＝－0.264）和血藥濃度監測當日體質量（r＝－0.236）與血藥濃度呈負相關（P＜0.05）；早產兒血肌酐水平（r＝0.304）與血藥濃度呈正相關（P＜0.05），其胎齡（r＝－0.373）、矯正胎齡（r＝－0.431）和血藥濃度監測當日體質量（r＝－0.263）與血藥濃度呈負相關（P＜0.05）。結論：新生兒是否早產、體質量、胎齡和血肌酐水平等因素均有可能影響其體內萬古霉素的血藥濃度。臨床應用萬古霉素時應綜合考慮各影響因素，并結合患兒血藥濃度監測結果和臨床癥狀進行治療方案的調整。

萬古霉素；血藥濃度；新生兒；早產兒；影響因素

1　資料與方法

1.1一般資料

采用回顧性調查方法，統計我院2014年7月1日－2015年6月30日新生兒內科出院患兒的病歷資料。其中，應用萬古霉素的新生兒共247例。本次調查中，我院供應的萬古霉素共2個品種，分別為：注射用鹽酸萬古霉素（商品名：穩可信，日本Eli Lilly Japan K.K.公司，注冊證號：H20080356，規格：500 mg/瓶），注射用鹽酸萬古霉素（商品名：萬君雅，丹麥Xellia PharmaceuticalsApS公司，注冊證號：H20110335，規格：0.5g/支）。

1.2納入與排除標準

納入標準：（1）患兒出院日期介于2014年7月1日－2015年6月30日；（2）住院期間使用萬古霉素并進行血藥濃度檢測；（3）檢測萬古霉素血藥濃度時患兒日齡≤28 d；（4）應用萬古霉素前有檢測患兒肝、腎功能；（4）患兒家長均知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：（1）病歷資料不完整者；（2）萬古霉素血藥濃度超出檢測范圍（2～50 μg/ml）者；（3）用藥前無肝、腎功能檢測記錄者。

1.3治療方法

給藥方案結合患兒疾病診斷和體征制訂，每次給藥劑量為10～15 mg/kg，出生7 d內的新生兒每12 h給藥1次，出生7～28 d的新生兒每8 h給藥一次，均用微量泵靜脈給藥，每次給藥時間均持續1h以上。

1.4血藥濃度測定方法

所有患兒均在輸注第5～7次后，于下次給藥前0.5～1 h采血2 ml，血樣處理方法按試劑盒說明書方法操作。使用美國雅培公司的AXSYM型熒光偏振免疫儀和相應試劑盒，采用熒光偏振免疫分析法按標準操作規范測定萬古霉素的血藥濃度。本研究所納入的血藥濃度均為患兒首次檢測的血藥濃度，劑量調整后再次測定的結果均未納入。

綜上所述，路線設計對山區二級公路改擴建有重要作用和影響，本項目通過對路線的科學設計，達到預期努力打造“暢、安、舒、美”公路工程的目標，在路線設計中采用的理論、方法都有良好的參考借鑒價值。

1.5數據處理方法

根據自制表格記錄新生兒基本信息，包括其住院號、血藥濃度監測當日日齡、性別、出生時體質量、監測當日體質量、是否早產、早產兒的胎齡和矯正胎齡、用藥前丙氨酸轉氨酶（ALT）、白蛋白、尿素氮、肌酐水平和萬古霉素的血藥濃度等。

采用SPSS 17.0統計軟件對數據進行統計、分析。計量資料以x ±s表示。以多因素線性回歸分析法考察萬古霉素血藥濃度的影響因素，將性別、血藥濃度監測當日日齡、是否早產、出生體質量、監測當日體質量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐、早產兒胎齡和矯正胎齡定義為自變量（x），對自變量性別（男＝1，女＝0）、是否早產（是＝1，否＝0）分別具體賦值；將萬古霉素血藥濃度定義為應變量（y），與各自變量進行相關性分析，求出相關系數（r）。r值為正，表示兩者為正相關；r值為負，表示兩者為負相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

本研究共納入符合標準的新生兒114例，其中男性72例，女性42例；早產兒63例（男、女性分別為41、22例）。114例新生兒的血藥濃度為2～39 μg/ml，平均血藥濃度為（13.24± 8.66）μg/ml；血藥濃度＜10 μg/ml的有48例（占42.11%），＞20 μg/ml有23例（占20.18%），介于有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內的有43例（占37.72%）。114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況見表1。

表1　114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

表1　114例新生兒萬古霉素血藥濃度的分布情況（±s）Tab 1　Distribution of blood concentration for vancomycin of 114neonates（±s）

n日齡，d＜7 7～14 15～28合計均值＜10 μg/ml例數1 22 91 114平均血藥濃度，μg/ml 14.20 12.49±6.41 13.46±9.20 13.24±8.66比例，% 0. 18.75 81.25 42.11 10～20 μg/ml例數1 10 32 43比例，% 2.33 23.26 74.42 37.72＞20 μg/ml例數09 03 39 48 20 23比例，% 0. 13.04 86.96 20.18

采用多因素線性回歸分析法對萬古霉素血藥濃度和各因素（性別、監測當日日齡、是否早產、出生時體質量、監測當日體質量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐以及早產兒的胎齡和矯正胎齡等）進行相關性分析。結果顯示，新生兒是否早產（r＝0.264）和血肌酐水平（r＝0.289）與血藥濃度呈正相關（P＜0.05）；其出生時體質量（r＝－0.264）和血藥濃度監測當日體質量（r＝－0.236）與血藥濃度呈負相關（P＜0.05）；其性別、血藥濃度監測當日日齡、ALT、白蛋白和尿素氮水平與血藥濃度無相關性（P＞0.05）。早產兒血肌酐水平（r＝0.304）與血藥濃度呈正相關（P＜0.05）；其胎齡（r＝－0.373）、矯正胎齡（r＝－0.431）和血藥濃度監測當日體質量（r＝－0.263）與血藥濃度呈負相關（P＜0.05）；其性別、血藥濃度監測當日日齡、出生時體質量、ALT、白蛋白和尿素氮水平與血藥濃度無相關性（P＞0.05）。新生兒和早產兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關性分析分別見表2、表3。

表2　新生兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

表2　新生兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關性分析（±s ，n＝114）Tab 2　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of neonates（±s ，n＝114）

P r自變量　統計數據

表3　早產兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

表3　早產兒萬古霉素血藥濃度與各因素的相關性分析（±s ，n＝63）Tab 3　Correlation analysis between the blood concentration of vancomycin and various factors of prematures（±s ，n＝63）

?

3　討論

新生兒感染性疾病的發病率較高且嚴重影響其預后。相關研究結果顯示，金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌和革蘭氏陰性桿菌是新生兒感染的主要菌群[7-9]。萬古霉素作為第一個問世的糖肽類抗菌藥物，治療革蘭氏陽性菌引起的新生兒感染療效確切，但經驗性用藥后其血藥谷濃度達標率較低（28.17%）[9]。有研究報道，萬古霉素在新生兒體內的半衰期為4～10 h[10-11]，新生兒常規給藥頻次為每8或12 h給藥1次，在滴注5～7次后，即可經過5個半衰期，血藥濃度基本可達穩態，可在此時采血以測定萬古霉素的穩態谷濃度。

《萬古霉素臨床應用中國專家共識（2011版）》推薦萬古霉素血藥濃度應控制在10～20 μg/ml范圍內，至少應保持在10 μg/ml以上，以避免發生耐藥[4]。對于復雜性感染，如MRSA引起的心內膜炎、骨髓炎、腦膜炎和醫院獲得性肺炎等，萬古霉素的血藥濃度應達15～20 μg/ml，以提高臨床有效率[3]。本研究測得萬古霉素血藥濃度＜10 μg/ml的新生兒有48例，＞20 μg/ ml的有23例，介于有效血藥濃度范圍（10～20 μg/ml）內的只有43例，占檢測血藥濃度患兒總例數的37.72%，提示萬古霉素血藥濃度在新生兒不同個體間存在較大差異，按經驗性給藥達到有效血藥濃度的比例不高。

萬古霉素血藥濃度未達有效血藥濃度，不僅影響臨床療效，還可能導致耐萬古霉素菌株的產生；而血藥濃度過高則可增加萬古霉素致新生兒特別是早產兒耳、腎毒性等不良反應發生的風險。因此，研究新生兒體內萬古霉素血藥濃度的影響因素很有必要。新生兒由于各器官發育尚未完全，細胞外液容量大，加之腎臟清除功能尚未發育完全，導致其體內萬古霉素的藥動學特征與成人不同，且個體差異較成人更大。影響新生兒體內萬古霉素藥動學的因素較多，故本研究在已有文獻[10，12]的基礎上，分析了新生兒性別、血藥濃度監測當日日齡、是否早產、出生時體質量、監測當日體質量、ALT、白蛋白、尿素氮、血肌酐水平以及早產兒胎齡和矯正胎齡等因素與萬古霉素血藥濃度的相關性。萬古霉素主要通過腎小球以原型排出體外，成人用藥24 h后，約80%～90%的藥物隨尿液排出體外，新生兒大多也以原型排出[12]。因此，萬古霉素的血藥濃度還與患者的腎小球濾過率（GFR）有關。但考慮到新生兒GFR的計算比較復雜，臨床上也不易獲得該數據，故本研究采用血肌酐水平作為GFR的間接指標來分析其與萬古霉素血藥濃度的相關性。

相關性分析結果表明，新生兒體內萬古霉素血藥濃度的影響因素主要為是否早產、出生時體質量、監測當日體質量和體內血肌酐水平，其中新生兒是否早產和體內血肌酐水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關，即早產和血肌酐水平高的新生兒，體內萬古霉素的血藥濃度相對較高，這可能與早產兒腎臟發育不完全、腎臟對藥物的清除能力較弱有關；而血肌酐越高，其腎小球濾過的能力就越弱，從而導致萬古霉素血藥濃度較高。出生時體質量和監測當日體質量與萬古霉素的血藥濃度呈負相關。

早產兒萬古霉素血藥濃度的影響因素主要為胎齡、矯正胎齡、血藥濃度監測當日體質量和血肌酐水平，其中早產兒血肌酐水平與萬古霉素血藥濃度呈正相關，監測當日體質量、胎齡和矯正胎齡與萬古霉素血藥濃度呈負相關，提示早產兒的胎齡和矯正胎齡越大，越接近足月兒，各器官發育不完全的可能性就越小，對藥物的代謝能力有所增強，使萬古霉素在體內的消除也相對較快，血藥濃度降低。

有報道指出，早產兒胎齡、監測當日日齡和矯正胎齡均有可能影響早產兒體內萬古霉素的血藥濃度[12]。而本研究結果顯示，早產兒血藥濃度監測當日日齡與萬古霉素血藥濃度無關，這可能與本研究納入的樣本數量有限有關；早產兒胎齡和矯正胎齡與萬古霉素血藥濃度相關，與文獻[11-12]的結果相符。有研究顯示，新生兒血藥濃度監測當日日齡和血肌酐水平是影響萬古霉素半衰期的主要因素，而體質量和尿素氮水平對萬古霉素半衰期無明顯影響[10]。而本研究結果則提示，新生兒監測當日日齡與萬古霉素血藥濃度無關，監測當日體質量和血肌酐水平則是影響萬古霉素血藥濃度的相關因素。

新生兒特別是早產兒萬古霉素的藥動學研究結果對指導其臨床合理用藥有著重要意義，血藥濃度監測、藥動學參數的估算等均有助于臨床制訂個體化給藥方案，減少或避免藥品不良反應。臨床應用過程中，影響新生兒體內萬古霉素血藥濃度的因素較多，本研究納入的新生兒數量有限，納入的影響因素也不夠全面，如新生兒常見的高膽紅素血癥、聯合用藥（聯用非甾體抗炎藥）、感染性疾病的種類等因素尚未考慮在內。因此，在后續研究中將進一步擴大樣本量，考察新生兒常見疾病、聯合用藥等其他多種因素對萬古霉素血藥濃度的影響。

[1]李家泰.臨床藥理學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2008：1024-1027.

[2]Liu C，Bayer A，Cosgrove SE，et al.Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of America for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infecttions in adults and children：excutive summary[J]. Clin Infect Dis，2011，52（3）：285.

[3]Rybak M，Lomaestro B，Rotschafer JC，et al.Therapeutic monitoring of vancomycin in adult patients：a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists，the Infectious Diseases Society of America，and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Am J Health Syst Pharm，2009，66（1）：82.

[4]佚名.萬古霉素臨床應用中國專家共識：2011版[J].中國新藥與臨床雜志，2011，30（8）：561.

[5]Anderson BJ，Allegaert K，Van den Anker JN，et al.Vancomycin pharmacokinetics in preterm neonates and the prediction of adult clearance[J].Br J Clin Pharmacol，2007，63（1）：75.

[6] 張海霞，彭翠英，楊智，等.新生兒213例萬古霉素血藥濃度與不良反應分析[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（10）：786.

[7]Acquah SE，Quaye L，Sagoe K，et al.Susceptibility of bacterial etiological agents to commonly-used antimicrobial agents in children with sepsis at the Tamale Teaching Hospital[J].BMC Infect Dis，2013，doi：10.1186/1471-2334-13-89.

[8]趙靜，馬曉博，馮銳，等.我院新生兒敗血癥患者病原菌分布及抗菌藥物應用分析[J].中國藥房，2015，26（2）：201.

[9]李靜靜，唐蓮，王三南，等.新生兒萬古霉素群體藥動學模型建立的必要性評價[J].中國醫院藥學雜志，2015，35（22）：2034.

[10]林杰，宋新文，黃曉亮，等.萬古霉素在新生兒體內消除半衰期的影響因素[J].兒科藥學雜志，2015，21（6）：41.

[11]Frattarelli DA，Ergun H，Lulic-Botica M，et al.Vancomycin elimination in human infants with intrauterine growth retardation[J].Pediatr Infect Dis J，2005，24（11）：979.

[12]殷榮，陳超.新生兒萬古霉素的藥動學研究進展[J].世界臨床藥物，2009，30（9）：513.

（編輯：張元媛）

Analysis of Influential Factors for Blood Concentration of Vancomycin in Neonates

TAO Xingru，CHEN Haiyan（Dept.of Pharmacy，Zhengzhou Children’s Hospital，Zhengzhou 450018，China）

OBJECTIVE：To analyze the influential factors for blood concentration of vancomycin in neonates，and to provide reference for clinical medication.METHODS：In retrospective study，114 cases of blood concentration monitoring of vancomycin were collected from neonatal department of our hospital during Jul.1st 2014 to Jun.30th 2015，and general information were recorded；the influential factors for blood concentration of vancomycin were analyzed by multiple factors linear regression analysis.RESULTS：The blood concentrations of vancomycin in 114 neonates were 2-39 μg/ml，and average blood concentration was（13.24± 8.66）μg/ml.The blood concentrations of 43 cases were within effective range（10-20 μg/ml），accounting for 37.72%.Premature（r＝0.264）and serum creatinine level（r＝0.289）of neonates were positively correlated with blood concentration（P＜0.05），while birth weight（r＝－0.264）and body weight on monitoring day（r＝－0.236）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.The serum creatinine level（r＝0.304）of prematures was positively correlated with blood concentration（P＜0.05），and gestational age（r＝－0.373），correct gestational age（r＝－0.431）and body weight on monitoring day（r＝－0.263）were negatively correlated with blood concentration（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Premature，body weight，gestational age，serum creatinine level and other factors all influence the blood concentration of vancomycin.The influential factors should be considered when using vancomycin.Treatment plan should be adjusted according to the results of blood concentration and clinical symptom.

Vancomycin；Blood concentration；Neonate；Premature；Influential factor

R722

A

1001-0408（2016）29-4067-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.10

＊藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0371-85515795。E-mail：taoxr2010@sina.com.cn

主任藥師。研究方向：臨床藥學、藥事管理。電話：0371-85515795。E-mail：hychen006@sina.com.cn

（2015-12-24

2016-01-27）