我院替格瑞洛致不良反應108例分析

謝　立，張文穎（深圳市孫逸仙心血管醫院藥劑科，廣東深圳　518000）

我院替格瑞洛致不良反應108例分析

謝立＊，張文穎（深圳市孫逸仙心血管醫院藥劑科，廣東深圳518000）

目的：探討替格瑞洛致不良反應（ADR）的一般規律和特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：隨訪我院2013年12月－2015年6月間使用替格瑞洛的患者672例，對其服藥后的ADR情況進行分析、總結。結果：參與調查的672例患者共有78例（11.6%）發生了108例次ADR，男女比例為5.5∶1，差異有統計學意義（P＜0.05）；51～60歲患者最多（37.2%）；主要累及器官/系統為呼吸系統（41.7%）和皮膚及其附件（38.0%），主要臨床表現為輕微出血（78.7%）、呼吸困難（17.6%）和心跳減慢（2.8%）等；未發現嚴重的ADR。結論：替格瑞洛具有良好的安全性和耐受性，但由于其上市時間較短，且在亞洲人群中缺少大規模的臨床試驗的循證醫學證據，臨床應加強用藥監測，減少ADR發生，確保用藥安全。

替格瑞洛；不良反應；監測；分析

急性冠狀動脈綜合征（Acute coronary syndromes，ACS）患者經皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）術后使用氯吡格雷和阿司匹林雙聯抗血小板治療在臨床上有著不可動搖的地位，并取得了良好效果。然而，作為一種前體藥物，氯吡格雷需經肝臟代謝，由于細胞色素P450（CYP）2C19的基因多態性，導致部分患者存在氯吡格雷抵抗或低反應，在東亞人群中的發生率高于西方人群，由此帶來的起效時間推延及個體反應差異不容忽視。替格瑞洛是一種新型血小板聚集抑制劑，其血小板抑制和臨床研究結果表明，替格瑞洛相比較氯吡格雷，彌補了起效慢、個體療效差異大等不足，可以有效降低各種心血管疾病患者的病死率[1-3]。替格瑞洛于2012年12月在我國上市，由阿斯利康公司生產，商品名“倍林達”，由于其上市時間較短，我國人群對于替格瑞洛安全性的循證醫學證據還不足，療效和安全性還需更多臨床試驗進一步證實。2013年，我國有少數醫院開始使用，我院是廣東地區率先使用的醫院之一。本文通過對2013－2015年我院門診使用替格瑞洛患者進行隨訪，深入探討患者使用替格瑞洛的安全性，提高替格瑞洛的臨床合理用藥水平。

1　資料與方法

1.1資料來源

匯總分析2013年12月－2015年6月我院門診使用替格瑞洛患者的用藥情況、藥品不良反應（ADR）發生情況及轉歸。

1.2方法

對2013年12月－2015年6月在我院門診開具替格瑞洛的患者進行逐個的用藥信息調查，并填寫調查表，調查內容包括患者的基本信息、藥品服用方法、合并用藥及ADR發生情況。其中，ADR調查內容包括服用替格瑞洛后可能出現的11種主要ADR或其他任何不適、ADR發生時間和如何緩解。交代患者出現任何不適癥狀應及時與調查人員聯系，并對其進行詳細登記及隨訪。

2　結果與分析

2.1一般情況

2013年12月－2015年6月在我院門診開具、服用替格瑞洛并參與調查的患者共672例，全部為ACS行PCI術后需要雙聯抗血小板治療的患者，調查患者中發生替格瑞洛所致ADR的78例，ADR發生人數占調查人數的11.6%，78例患者共計發生ADR 108例次。

2.2患者性別與年齡分布

替格瑞洛致ADR患者中，男性66例（84.6%），女性12例（15.4%），男女比例為5.5∶1，差異有統計學意義（P＜0.05）。患者年齡38～82歲，中位年齡60歲。替格瑞洛致ADR患者的年齡和性別分布見表1。

表1　發生ADR患者的年齡和性別分布Tab 1　Distribution of patients’age and gender with ADR induced by ticagrelor

2.2合并用藥情況

替格瑞洛致ADR的78例患者中，全部為我院ACS行PCI術的患者，除服用替格瑞洛（90 mg，bid）外，還同時服用其他冠心病二級預防藥物，全部患者服用阿司匹林100 mg/d，并且根據患者個體情況，服用他汀類降脂類藥、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗藥（ACEI/ARB）、β受體阻滯藥物，詳見表2。

表2　替格瑞洛致ADR患者聯合用藥情況（例）Tab 2　Drug combination of patients with ADR induced by ticagrelor（case）

2.3累及器官/系統及臨床表現

同一患者服用藥物后可能發生多種ADR，故ADR合計例數＞患者例數，78例患者中共出現ADR 108例次。替格瑞洛致ADR主要累及呼吸系統（45例，41.67%）和皮膚及其附件（41例，37.96%）。臨床表現以出血最常見，共計85例（占78.7%）。全部為輕微出血（無需干預或治療的出血事件），未發現致命/危及生命出血及次要出血（需要醫學干預止血或治療的出血事件）。替格瑞洛致ADR累及器官/系統及臨床表現見表3。

表3　ADR累及器官/系統及臨床表現Tab 3　Organs/systems involved in the ADR and the clinical manifestations

2.4ADR報告類型及關聯性評價

根據ADR分析評價標準評價替格瑞洛致108例ADR，1例患者服用替格瑞洛后出現咳嗽，未采取任何措施的情況下自行好轉，引起咳嗽的原因不排除感冒等原發疾病引起，ADR與用藥時間相關性不密切，癥狀與該藥已知的ADR不相吻合，原患疾病發展同樣可能有類似的臨床表現，因此關聯性評價為“可能無關”，報告類型為“新的ADR”。其他107例ADR用藥及反應發生時間順序合理，停藥后反應停止、迅速減輕或好轉，ADR癥狀有文獻資料證明，并已除外原患疾病等其他混雜因素影響，關聯性評價判斷為“肯定”，ADR報告類型為“一般的ADR”。

2.5ADR的處理及轉歸

本文所調查替格瑞洛致108例ADR，全部出現在服用替格瑞洛1個月內，其中大部分出現在服藥后1～2周，包括85例出血，未發現主要出血及次要出血，所發現的出血全部為輕微出血，以皮膚瘀斑最為常見，占全部出血的47.1%，其他包括流鼻血、牙齦出血、咳血等。其中72例未經特殊處理后出血好轉，未中斷藥物治療，其余13例經患者同意將替格瑞洛替換為氯吡格雷后出血好轉。另外，本研究調查到19例ADR表現為呼吸困難，均表現為一過性且反應輕微可耐受，未中斷藥物治療，自行好轉。替格瑞洛可引起緩慢性心律失常，本研究發現3例患者服用替格瑞洛后出現心跳減慢癥狀，心率比服藥前分別下降15、12、20 bpm，但服藥后隨訪心率仍大于55 bpm，患者均無心動過緩表現，可耐受，因此未作特殊處理繼續服藥，其中2例在1周后自行好轉。

3　討論

替格瑞洛是一種環戊三唑嘧啶（CPTP）類化合物。替格瑞洛及其主要代謝產物能可逆性地與血小板P2Y12ADP受體相互作用，阻斷信號傳導和血小板活化。替格瑞洛的主要ADR為出血、呼吸困難和心動過緩。PLATO試驗[1]是一項國際多中心、隨機、雙盲、雙模擬、平行的Ⅲ期臨床研究，入組了18 624例ACS患者，比較替格瑞洛（負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid）和氯吡格雷（負荷劑量300～600 mg，維持劑量75 mg）抗血小板治療的療效與安全性。結果顯示，服用替格瑞洛首次劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid的患者隨訪1年引起的主要致命/危及生命出血及次要出血（需要醫學干預或治療的出血事件）發生率為16.1%，呼吸困難的發生率為13.8%，心動過緩出現室性間歇的發生率為2.2%。本研究通過對我院672例PCI術后使用替格瑞洛的ACS患者進行跟蹤隨訪，每例患者的隨訪時間均為1年，隨訪過程中報告的108例ADR中，主要為出血、呼吸困難及心跳減慢，主要ADR表現與PLATO研究結果相同。其中，出血ADR 85例，占全部672例患者的12.6%；呼吸困難19例，發生率為2.8%；心跳減慢3例，發生率為0.45%。與PLATO研究結果差異較大的是，在本文調查的患者的出血ADR中，未發現主要出血及次要出血，所發現的出血ADR全部為輕微出血。另外，呼吸困難和心跳減慢的發生率也明顯低于PLATO研究，這一點可能既與調查的樣本量較小有關，也不排除由于替格瑞洛在國內患者中的使用還處于起步階段，醫師應用比較謹慎，在患者的選擇上更傾向于本身出血風險比較小的患者。從表1可以看出，發生ADR的78例患者中，男性66例（84.6%），女性12例（15.4%），男性發生ADR的例數明顯多于女性，可能與我院入選的患者性別比例有關，由于部分女性較瘦弱，體質量偏小是出血的一個危險因素，醫師在病例的選擇上更傾向于出血風險較低的男性，導致調查的結果中男性服用替格瑞洛后發生ADR的比例明顯高于女性。

替格瑞洛引起的呼吸困難與腺苷有關，替格瑞洛能抑制紅細胞攝取腺苷，增加血漿中腺苷濃度，引起呼吸困難。呼吸困難是指主觀上感覺呼吸費力，客觀上呼吸次數增多，動作快而幅度增大。有研究表明，使用替格瑞洛出現呼吸困難的發生率顯著高于氯吡格雷，且呈劑量性依賴[1，4-8]。在穩定性冠心病患者中，替格瑞洛、氯吡格雷和安慰劑組呼吸困難的發生率分別為38.6%、9.3%和8.3%；由研究者確定的藥物相關的呼吸困難發生率分別為26.4%、3.7%和0[6]；PLATO研究中，替格瑞洛組呼吸困難的發生率為13.8%，氯吡格雷組為7.8%，差異有統計學意義（P＜0.01）[1]。本文調查的108例ADR中，呼吸困難19例，占17.6%。目前的研究中發現的大多數替格瑞洛相關的呼吸困難表現為一過性，且持續數小時或者數天。大多數患者呈輕、中度的呼吸困難，發生重度呼吸困難者相對少見。大部分患者對輕度呼吸困難的癥狀可以耐受而無需停藥，且可繼續從替格瑞洛的治療中獲益。研究者認為，替格瑞洛較高的呼吸困難發生率與新發或惡化的心肺疾病無關，對肺功能無影響。在替格瑞洛的使用過程中如出現呼吸困難的情況，若臨床情況允許，可以觀察3～4 d，視呼吸困難有無減輕，同時排除引起呼吸困難的心肺疾患；若患者癥狀持續未能緩解，且已除外其他疾病原因，需評估患者對癥狀的耐受情況。只有持續性重度呼吸困難且不能耐受的患者，須考慮停用替格瑞洛，若停藥后患者呼吸困難癥狀緩解，即可確診為替格瑞洛相關的呼吸困難[9]。總之，替格瑞洛引起的呼吸困難在臨床上較為常見，多數患者可以耐受，無需停藥。鑒于停藥替換會使ACS高危患者臨床獲益減少，風險增加，缺乏其他有效方案時應謹慎停藥。

替格瑞洛可引起緩慢性心律失常，但癥狀較輕、時間短暫且多發于夜間，多數患者并未有心動過緩表現[10]。Scirica BM等[11]以2 908例ACS患者為研究對象，通過分析心電圖可知，用藥1周內，替格瑞洛組與氯吡格雷組患者心律間隔超過3 s的發生率存在差異（5.8%vs 3.6%，P＝0.006）；用藥1個月后，組間比較差異無統計學意義。PLATO研究中，發現替格瑞洛克可增加Holter檢出的緩慢性心律失常（包括室性間歇），有1.7%的患者報告有暈厥、先兆暈厥和意識喪失。PLATO研究的Holter亞組（約3 000例患者）中，急性期替格瑞洛發生室性間歇的比例為6%，1個月后發生率為2.2%。本研究未調查到出現心動過緩表現的患者，僅發現3例患者出現心跳減慢癥狀。

通過國內外的臨床試驗及本研究發現，替格瑞洛有較好的耐受性和安全性。作為新型P2Y12受體拮抗藥在多國臨床指南推薦中提高至Ⅰ類推薦。2014年美國心臟病學會/美國心臟學會（ACC/AHA）非ST段抬高型ACS管理指南[12]指出：對接受早期侵入性或缺血指導策略治療，且無禁忌證的患者，推薦應用P2Y12抑制劑（氯吡格雷或替格瑞洛），替格瑞洛為負荷劑量180 mg，維持劑量90 mg，bid（ⅠB類）；對接受早期侵入性或缺血指導策略治療，且無禁忌證的患者，應用P2Y12抑制劑時，優先選擇替格瑞洛是合理的（Ⅱa B類）。2014年歐洲心臟病協會血運重建指南[13]指出，非ST段抬高型心肌梗死抗栓治療中，無論最初采取何種治療策略，無禁忌證時，替格瑞洛均適用于中高危缺血事件風險的患者（ⅠB類）；STEMI抗栓治療中除非有禁忌證（如大出血），P2Y12抑制劑應聯用阿司匹林至12個月，可選藥物（ⅠB類）包括普拉格雷60 mg后10 mg，qd維持或替格瑞洛180 mg后90 mg，bid或氯吡格雷600 mg后75 mg，qd（僅在普拉格雷或替格瑞洛有禁忌證時應用）。本研究樣本量較小，替格瑞洛未引起嚴重出血、重度呼吸困難及心動過緩，安全性較好。由于替格瑞洛上市時間較短，特別在亞洲人群中仍缺少大規模的臨床試驗的循證醫學證據。因此，替格瑞洛在我國ACS患者中的安全性仍需大樣本研究進一步證實。

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（編輯：晏妮）

Analysis of 108Cases ofAdverse Drug Reactions Induced by Ticagrelor in Our Hospital

XIE Li，ZHANG Wenying（Dept.of Pharmacy，Shenzhen Sun Yat-senCardiovascular Hospital，Guangdong Shenzhen 518000，China）

OBJECTIVE：To explore the general regulation and characteristics of adverse drug reactions（ADR）induced by ticagrelor，and provide reference for clinical rational drug use.METHODS：672 patients

ticagrelor in our hospital from Dec.2013 to Jun.2015 were followed-up，and the situation was analyzed and summarized after taking drug.RESULTS：In the 672 patients，78（11.6%）patients sutfered from 108 cases of ADR，the ratio of male to female was 5.5∶1，there was statistical significance（P＜0.05）；patients mostly aged 51-60 years（37.2%）；the mainly involved organs/systems were respiratory system（41.7%），and skin and its appendages（38.0%），the main clinical manifestations were minor bleeding（78.7%），dyspnea（17.6%）and bradycardia（2.8%）；no severe ADR was found.CONCLUSIONS：Ticagrelor had good safety and tolerability，but due to its shorter time to market in China and absense of evidence-based medicine for large-scale clinical trials in Asian population，clinic should strengthen medication monitoring to reduce the ADR and ensure drug safety.

Ticagrelor；Adverse drug reaction；Monitoring；Analysis

R969.3

A

1001-0408（2016）29-4085-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.16

＊主管藥師。研究方向：心內科臨床藥學。電話：0755-25509566-2299。E-mail：sz2007xieli@126.com

（2015-11-18

2016-04-12）