雙黃連注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察Δ

趙振寰，荊偉麗，姜　艷，隋忠國，董　海#（.青島大學附屬醫院藥學部，山東青島　66003；.青島大學附屬醫院重癥醫學科，山東青島　66003）

雙黃連注射液治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的臨床觀察Δ

趙振寰1＊，荊偉麗2，姜艷2，隋忠國1，董海2#（1.青島大學附屬醫院藥學部，山東青島266003；2.青島大學附屬醫院重癥醫學科，山東青島266003）

目的：評價雙黃連注射液對慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）患者的臨床療效及其對血清C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）和白細胞介素-6（IL-6）水平的影響。方法：將100例AECOPD患者按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。對照組患者給予控制性氧療、莫西沙星靜脈滴注、支氣管擴張藥平喘、黏液溶解藥祛痰及營養支持等基礎治療；觀察組患者在對照組治療基礎上給予雙黃連注射液1 ml/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 ml中，ivgtt，qd。兩組患者療程均為10 d。比較兩組患者的臨床療效和治療前后血清CRP、PCT、IL-6水平變化，以及不良反應發生情況。結果：治療后，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對照組的82.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：雙黃連注射液能明顯改善AECOPD患者血清炎癥因子水平，具有較好的臨床療效，且用藥安全性高。

雙黃連注射液；慢性阻塞性肺疾病急性加重期；C反應蛋白；降鈣素原；白細胞介素-6；臨床療效

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是呼吸系統常見慢性疾病，發病率逐年升高，嚴重影響患者的生存質量，給患者、家庭及社會帶來沉重的經濟負擔。據資料顯示，預計至2020年COPD將位居全球病死原因第3位、世界疾病經濟負擔第5位[1]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期（Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者呼吸道癥狀加重，其變化程度超過日常變異范圍并導致藥物治療方案改變。AECOPD的發病原因包括感染、穩定期治療不規范、季節和理化因素改變等，其中氣管、支氣管感染（如細菌、病毒感染）是最主要的因素。研究表明，多種炎癥介質及炎癥細胞參與AECOPD肺內炎癥的改變。雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹等提取制成，具有抗菌、抗病毒、抗炎和清熱解毒等作用，能明顯改善患者的臨床癥狀，是治療上呼吸道感染性疾病的常用藥物。本研究通過觀察經雙黃連注射液治療的AECOPD患者的癥狀改善情況，評估雙黃連注射液的療效；同時，通過考察雙黃連注射液對AECOPD患者血清C反應蛋白（Creactive protein，CRP）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）和白細胞介素6（Interleukin-6，IL-6）水平的影響，探討雙黃連注射液治療AECOPD的機制，為臨床用藥提供依據。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）符合2013年修訂的《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中COPD診斷標準[1]的患者；（2）臨床表現有發熱、咳嗽、咳黃膿痰及喘憋癥狀：（3）查體時雙肺可聞及干、濕啰音；（4）實驗室檢查白細胞計數和/或中性粒細胞百分比升高；（5）血氣分析有缺氧和二氧化碳潴留；（6）影像學檢查可見雙肺點狀或斑片狀滲出改變。

排除標準：（1）合并/并發嚴重心、肝、腎、腦功能不全者；（2）合并嚴重并發癥，如感染性休克、意識不清等需機械通氣者；（3）合并免疫系統疾病或近期使用免疫抑制劑者；（4）合并結核、腫瘤、糖尿病者；（5）對雙黃連注射液過敏者。

1.2研究對象

選擇2014年1月－2016年3月在我院呼吸內科住院的AECOPD患者100例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各50例。兩組患者的性別、年齡、吸煙指數（每天吸煙支數×吸煙年數）、總病程和急性加重期病程等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核通過，患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝50）Tab 1　Comparison of general clinical data between 2 groups（±s ，n＝50）

表1　兩組患者一般資料比較（±s ，n＝50）Tab 1　Comparison of general clinical data between 2 groups（±s ，n＝50）

急性加重期病程，d 3.55±1.24 4.05±1.62組別對照組觀察組性別（男/女），例38/12 36/14年齡，歲68.3±7.8 64.8±6.9吸煙指數372±101 357±89總病程，年19.39±7.61 17.54±6.02

1.3治療方法

對照組患者給予控制性氧療、莫西沙星（0.4 g，ivgtt，qd）、支氣管擴張藥平喘、黏液溶解藥祛痰及營養支持等基礎治療。觀察組患者在對照組治療基礎上給予雙黃連注射液（哈爾濱珍寶制藥有限公司，批準文號：國藥準字Z23020785，規格：20 ml/支）1 ml/（kg·d）加入5%葡萄糖注射液250 ml中，ivgtt，qd。兩組患者療程均為10d。

1.4觀測指標與療效判斷標準

1.4.1療效判斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]，①臨床控制：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀消失，肺部啰音消失，血常規示白細胞計數和/或中性粒細胞百分比恢復正常，影像學可見肺部炎癥吸收；②顯效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀明顯減輕，肺部啰音顯著減少，血常規示白細胞計數和/或中性粒細胞百分比恢復正常，影像學可見肺部炎癥大部分吸收；③有效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀輕度減輕，肺部啰音輕度減少，血常規示白細胞計數和/或中性粒細胞百分比正常或較前明顯下降，影像學可見肺部炎癥少量吸收；④無效：咳嗽、咳痰及喘憋癥狀無改善或加重，肺部啰音無減少或較前增多，血常規示白細胞計數和/或中性粒細胞百分比升高，影像學可見肺部炎癥未吸收或較前進展。總有效＝臨床控制+顯效+有效。

1.4.2檢測治療前后兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平所有患者均于治療前后采集空腹靜脈血各3 ml，置于無菌干燥管內，以離心半徑為12.5 cm、轉速為3 000 r/min離心15 min，取上清液冷藏備用。采用酶聯免疫吸附實驗（ELISA）法檢測CRP水平，免疫發光法檢測PCT和IL-6水平，所用試劑盒均購自上海酶聯生物科技有限公司，所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.4.3安全性評估從肝腎功能、骨髓移植（血常規）等方面進行評估，觀察兩組患者不良反應發生情況。

1.5統計學方法

應用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗或非參數檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床療效比較

治療后，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對照組的82.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2　兩組患者臨床療效比較[例（%%），n＝50]Tab 2　Comparison of clinical efficacies between 2 groups [case（%%），n＝50]

2.2兩組患者治療前后血清CRP、PCT和IL-6水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患者治療前后血清CRP、PCT和IL-6水平比較（±s ，n＝50）Tab 3　Comparison of serum levels of CRP，PCT and IL-6 between 2 groups before and after treatment（±s，n＝50）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

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2.3不良反應

觀察組有2例患者在靜脈滴注時訴局部疼痛，經減慢滴速后消失，未見其他不良反應；對照組患者未見明顯不良反應；兩組患者監測肝腎功能無損害，無明顯骨髓抑制表現，不良反應發生率組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

COPD是一種常見的慢性氣道炎癥性疾病，為主要累及氣道、肺實質以及肺血管的慢性炎癥，以持續氣流受限為特點，其氣流受限多呈進行性發展。AECOPD是COPD病程的重要組成部分，急性加重可降低患者生存質量，使肺功能進一步惡化。AECOPD好發于冬季和春季，受多種因素誘發，感染是最主要的原因之一，其中細菌感染最為常見[3]。研究顯示，AECOPD患者痰培養以革蘭氏陰性菌檢出率最高，且部分為多重耐藥菌，因而及時地選用抗菌藥物對患者早期恢復至關重要[4]。雙黃連注射液由金銀花、黃芩、連翹等藥物組成，具有抑菌、抗病毒、抗炎、增強機體免疫力等藥理作用[5]。細菌生物被膜可使細菌躲避宿主的免疫和藥物的殺傷作用而產生耐藥性，而金銀花對細菌生物被膜有抑制作用。體外研究顯示，雙黃連注射液聯合莫西沙星能有效抑制銅綠假單胞菌生物被膜的形成[6-7]。此外，雙黃連注射液能顯著抑制細菌酯多糖誘導的血管內皮細胞核轉錄因子（NF）-κB的活化，從而達到抗炎效應[7]。張海英等[8]證實了雙黃連注射液治療小兒肺炎具有較好的臨床療效，能縮短患兒退熱時間、改善咳嗽癥狀、促進肺部炎癥吸收等。本研究顯示，觀察組患者的總有效率為96.0%，明顯高于對照組的82.0%，差異有統計學意義（P＜0.05），提示雙黃連注射液治療AECOPD療效較好。

CRP是由肝臟合成的急性時相反應蛋白，是一種重要的炎癥標志物，具有調節免疫的作用，能激活補體、巨噬細胞，加強對侵入細菌的吞噬、殺傷作用[9]。研究表明，COPD是一種全身性的疾病，感染是AECOPD的主要病因之一；COPD患者即使在穩定期，體內也存在一種低水平的炎癥反應，而在AECOPD，CRP能在體循環中明確地反映出來。作為早期有效診斷COPD的炎癥標志物，CRP具有反應靈敏、不易受抗炎藥物影響等特征[10]。CRP升高可作為AECOPD患者感染加重的指標，有助于判斷AECOPD的嚴重程度、預后及轉歸，并具有較好的敏感性及特異性[11]。

PCT是由甲狀腺、神經內分泌細胞、肺及肝臟合成的無激素活性的降鈣素前肽物質，并作為細菌感染的反映指標廣泛應用于臨床。對于AECOPD患者，PCT有助于細菌感染的早期診斷，并有助于鑒別其他微生物感染及非感染因素所致的AECOPD[12]。呼新建等[13]研究顯示，AECOPD患者血清PCT水平較COPD穩定期患者及健康人群更高，差異有統計學意義（P＜0.05），而COPD穩定期患者與健康人群比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示血清PCT水平可作為判斷AECOPD的參考指標。

IL-6是機體內活化的巨噬細胞、單核細胞等合成的一種多功能細胞因子，是重要的促炎因子，具有復雜的生物學功能。IL-6能誘發免疫球蛋白分泌、T細胞增殖，并刺激肝臟細胞合成急性時相反應蛋白，與AECOPD及炎癥反應密切相關。IL-6可直接參與炎癥損傷，是引起COPD氣道炎癥的主要細胞因子之一；還可觸發級聯反應，通過啟動炎癥反應或刺激其他炎癥介質，引起血清中其他炎癥因子水平的顯著升高[14]。趙慶琪等[15]研究表明，COPD患者的血清IL-6水平顯著高于健康人群，原因是COPD患者存在細胞免疫抑制，T、B淋巴細胞調節紊亂，體內巨噬細胞在吞噬或胞飲抗原物質時本身產生的細胞因子（如IL-6）又作用于血管內皮細胞，在正常情況下可起到抗感染作用，而在病理狀態下可導致病理性損傷，促進疾病的發生與發展。

本研究結果顯示，兩組AECOPD患者治療前血清CRP、PCT和IL-6水平明顯升高，提示AECOPD為細菌感染所誘發，并存在明顯炎癥反應。治療后，兩組患者血清CRP、PCT和IL-6水平均較治療前明顯下降，且觀察組患者血清CRP、PCT和IL-6水平明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示雙黃連注射液治療AECOPD能更有效降低患者血清CRP、PCT和IL-6的水平，減輕AECOPD患者的炎癥反應，具有明顯的抗炎作用，從而改善患者臨床癥狀。

綜上所述，雙黃連注射液能明顯改善AECOPD患者血清炎癥因子水平，具有較好的臨床療效，且用藥安全性高。但本研究僅從治療前后癥狀改善和相關炎癥因子水平變化評估雙黃連注射液的臨床療效，其在細胞、分子水平方面的作用機制尚需進一步研究。

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（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Shuanghuanglian Injection in the Treatment of Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease

ZHAO Zhenhuan1，JING Weili2，JIANG Yan2，SUI Zhongguo1，DONG Hai2（1.Dept.of Pharmacy，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China；2.ICU，the Affiliated Hospital of Qingdao University，Shandong Qingdao 266003，China）

OBJECTIVE：To evaluate the clinical efficacy of Shuanghuanglian injection in the treatment of acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（AECOPD），and to observe its effects on the plasma levels of C-reactive protein（CRP），procalcitonin（PCT）and interleukin-6（IL-6）.METHODS：A total of 100 AECOPD patients were randomly divided into observation group and control group，with 50 cases in each group.Control group

routine treatment，such as controlled oxygen therapy，intravenous dripping of moxifloxacin，bronchodilator for relieving asthma，mucolytic for eliminating phlegm，nutritional support.Observation group was additionally given Shuanghuanglian injection 1 ml/（kg·d）added into 5%Glucose injection 250 ml intravenously，qd，on the basis of control group.Treatment course of 2 groups lasted for 10 d.Clinical efficacies of 2 groups were compared as well as the changes of serum levels of CRP，PCT and IL-6 before and after treatment and the occurrence of ADR.RESULTS：After treatment，total effective rate of observation group was 96.0%，which was significantly higher than 82.0%of control group，with statistical significance（P＜0.05）.Before treatment，there was no statistical significance in serum levels of CRP，PCT and IL-6 between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，serum levels of CRP，PCT and IL-6 were decreased significantly in 2 groups，and those of observation group were significantly lower than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Shuanghuanglian injection can effectively improve serum inflammatory factors of AECOPD patients，and shows good clinical efficacy and safety.

Shuanghuanglian injection；Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease；C-reactive protein；Procalcitonin；Interleukin-6；Clinical efficacy

R563.9；R969.4

A

1001-0408（2016）29-4096-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.20

青島市民生科技計劃（人口與健康）項目（No.13-1-3-32-nsh）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥理學。電話：0532-82911570。E-mail：zhaozhenhuan1977@163.com

主治醫師，碩士。研究方向：重癥醫學。電話：0532-82913255。E-mail：1994262769@qq.com

（2016-04-23

2016-07-25）