左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或地西泮預防小兒熱性驚厥反復發作的臨床觀察Δ

李學超，王建忠，張冬艷，王　淼，張　芳，高　宇（秦皇島市婦幼保健院兒科，河北秦皇島　066000）

左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或地西泮預防小兒熱性驚厥反復發作的臨床觀察Δ

李學超＊，王建忠，張冬艷，王淼，張芳，高宇（秦皇島市婦幼保健院兒科，河北秦皇島066000）

目的：探討左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或地西泮治療小兒熱性驚厥（FS）反復發作的預防作用及安全性。方法：將90例FS反復發作患兒按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各45例。對照組患兒給予丙戊酸鈉或地西泮口服；觀察組患兒在對照組治療基礎上給予左乙拉西坦片口服，初始劑量為15 mg/kg，bid，連續用藥7 d后逐漸減量，第8～12天減量至10 mg/kg，bid，第13～15天減量至5 mg/kg，bid，第16天停藥。兩組患兒均隨訪1年，每2個月進行1次常規檢查。記錄隨訪期間兩組患兒發熱次數、驚厥復發率和癲癇轉化情況及不良反應發生率；分別于治療前和治療6個月后檢測兩組患兒血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β蛋白（S-100β）水平；并采用《中國修訂韋氏兒童智力量表》和《兒童適應行為評定量表》分別對兩組患兒的智商和行為能力進行測評。結果：觀察組和對照組分別有3、2例患兒失訪。隨訪期內，觀察組患兒的發熱次數和驚厥復發率均顯著少于或低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒的癲癇轉化率和不良發應發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，且觀察組患兒顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。至末次隨訪，觀察組患兒的言語智商、操作智商及總智商得分均顯著高于對照組，認知因子、社會自制因子及行為能力總分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論：左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或地西泮能夠預防FS反復發作，減輕腦損傷，有助于改善患兒的智商和行為能力，從而提高其生活質量。

左乙拉西坦；小兒；熱性驚厥；反復發作；智商；行為能力

熱性驚厥（Febrile seizure，FS）是小兒常見的驚厥發作形式，約占小兒驚厥的30%以上[1]。一般情況下，FS經治療后的預后情況較好，但仍有約35%的患兒復發[2]。由于反復發作的FS會對患兒的腦組織造成一定損傷，且與其日后學習困難、行為異常、發育遲緩、顳葉癲癇等存在一定關系，因此預防反復發作的FS、減少驚厥次數，對提高患兒預后具有重要意義。左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥，具有良好的藥動學特點。本研究考察了左乙拉西坦對FS反復發作患兒的臨床療效及安全性，旨在探討其對FS的可能作用機制及對患兒預后的影響，現報道如下。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟（1993年）制定的FS診斷標準[3]；②就診前驚厥發作≥2次（非1次病程內）；③患兒監護人知情同意并簽署知情同意書。

排除標準：①伴有無熱驚厥史者；②同時接受其他抗癲癇藥物治療者；③伴有顱腦損傷或顱內感染者；④肝腎功能異常、血液系統疾病、自身免疫性疾病或嚴重感染者；⑤頭顱磁共振成像（MRI）或CT檢查顯示存在顱內占位性病變、腦血管畸形或進行性神經系統疾病者。

1.2研究對象

本研究方案經醫院醫學倫理委員會審核批準后，選擇2010年7月－2013年7月在我院就診的FS患兒90例作為研究對象，其中男性49例，女性41例；年齡3～11歲，平均（6.1±2.2）歲；病程1～83個月，平均（16.9±7.3）個月；就診前FS發作頻率2～16次，平均（5.9±3.1）次；復雜型FS 22例，單純型FS 68例。按隨機數字表法將入選患兒分為觀察組和對照組，各45例，兩組患兒的性別、年齡、體質量、病程、發作頻率等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

表1　兩組患兒一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information of children between 2groups（±s）

組別觀察組對照組t/χ2P n 45 45性別（男/女），例26/19 23/22 0.403 0.525年齡，歲6.0±1.9 6.3±2.3 0.675 0.251體質量，kg 22.49±2.33 23.37±4.03 0.417 0.513病程，月17.1±7.5 16.8±6.8 0.199 0.421發作頻率，次6.0±3.3 5.9±2.8 0.155 0.439

1.3治療方法

兩組患兒均行血常規、電解質、肝腎功能及24 h動態腦電圖（EEG）監測，對出現高熱（≥38.5℃）的患兒給予口服退熱藥治療。在此基礎上，對照組患兒給予丙戊酸鈉或地西泮口服。其中，丙戊酸鈉片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H32020847，規格：0.2 g）初始劑量為15 mg/kg，bid，連續用藥7 d后逐漸增量，第8～12天增量至18 mg/kg，bid，第13～15天增量至23 mg/kg，bid，于治療第16天停藥；地西泮片（哈藥集團制藥六廠，批準文號：國藥準字H23021791，規格：2.5 mg）劑量為0.1 mg/kg，tid，于治療第16天停藥。觀察組患兒在對照組治療基礎上給予左乙拉西坦片（浙江京新藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20143177，規格：0.25 g）口服，初始劑量為15 mg/kg，bid，用藥1 d后逐漸減量；第8～12天減量至10 mg/kg，bid；第13～15天減量至5 mg/kg，bid，第16天停藥。兩組患兒均隨訪1年，每2個月進行1次常規檢查，包括肝腎功能、電解質、血尿常規等。

1.4觀察指標

①記錄隨訪期間兩組患兒發熱次數、驚厥復發率、癲癇轉化情況及不良反應發生率。癲癇診斷標準[4]：患兒出現2次及以上無熱驚厥，或出現1次無熱驚厥同時伴有EEG癇樣放電。②分別于治療前和治療6個月后檢測兩組患兒血清神經元特異性烯醇化酶（NSE）和S-100β蛋白（S-100β）水平。檢測方法：患兒抽血前進食12 h，空腹抽取靜脈血3 ml，以離心半徑為5 cm、轉速為25 000 r/min離心10 min，取上清液于－80℃冰箱保存待檢；采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）檢測血清S-100β、NSE水平，相關試劑盒由上海紀寧生物科研有限公司提供，嚴格參考試劑盒說明書操作。③采用《中國修訂韋氏兒童智力量表（C-WISC）》[5]對兩組患兒的智商進行測評。C-WISC包括言語部分和操作部分，其中言語部分由知識、算術、詞匯、數字廣度、分類、領悟6個子項組成；操作部分包括圖片排列、圖形拼湊、填圖、木塊圖、編碼5個子項；言語智商得分+操作智商得分＝總智商得分。其中，總智商得分≥85分表示智商正常，70～84分表示邊緣智商，50～69分表示智商輕度低下，35～49分表示智商中度低下，≤34分表示智商重度低下。④采用《兒童適應行為評定量表》[6]對兩組患兒的行為能力進行測評。該量表共包括59個子項200種行為，主要包含獨立因子、認知因子和社會自制因子，3種因子得分之和即為行為能力總得分。其中，行為能力總得分≥85分表示行為正常，70～84分表示邊緣行為，50～69分表示行為輕度缺損，35～49分表示行為中度缺損，≤34分表示行為重度缺損。所有測評均由接受過培訓的專業人員嚴格按照標準操作，均于患兒末次隨訪時進行。

1.5統計學方法

應用SPSS 21.0軟件包對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以例或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患兒發熱次數、驚厥復發率和癲癇轉化情況比較

觀察組有3例患兒在隨訪期間失訪，對照組有2例患兒失訪。隨訪期間，觀察組患兒的發熱次數和驚厥復發率顯著少于或低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患兒的癲癇轉化率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表2。

表2　兩組患兒發熱次數、驚厥復發率和癲癇轉化情況比較（±s）Tab 2　Comparison of fever times，rate of recurrent convulsion and the conversion of epilepsia between 2 groups（±s）

表2　兩組患兒發熱次數、驚厥復發率和癲癇轉化情況比較（±s）Tab 2　Comparison of fever times，rate of recurrent convulsion and the conversion of epilepsia between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組t/χ2P n 42 43發熱次數1.64±0.37 2.08±0.45 5.066＜0.001驚厥復發，例（%）4（8.8）11（24.4）3.920 0.048癲癇轉化，例（%）0（0）1（2.2）1.011 0.315

2.2兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較

治療前，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療6個月后，兩組患兒的血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，且觀察組患兒顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表3。

表3　兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較（±s，μg/L）Tab 3　Comparison of serum levels of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

表3　兩組患兒治療前后血清NSE和S-100β水平比較（±s，μg/L）Tab 3　Comparison of serum levels of NSE and S-100β between 2groups before and after treatment（±s ，μg/L）

組別觀察組對照組tP n 42 43 NSE治療前10.4±3.1 10.8±3.6 0.565 0.287治療后8.3±1.7 9.5±2.0 3.067 0.001 t 3.984 2.118 P＜0.001 0.019 S-100β治療前0.93±0.25 0.95±0.28 0.357 0.361治療后0.45±0.08 0.59±0.13 6.153＜0.001 t 12.267 7.823 P＜0.001＜0.001

2.3兩組患兒智商測評結果比較

至末次隨訪，觀察組患兒的言語智商、操作智商及總智商得分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表4。

2.4兩組患兒行為能力測評結果比較

至末次隨訪，觀察組患兒的認知因子、社會自制因子及行為能力總分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表5。

表4　兩組患兒智商測評結果比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of intelligence score between 2 groups（±s ，score）

表4　兩組患兒智商測評結果比較（±s ，分）Tab 4　Comparison of intelligence score between 2 groups（±s ，score）

組別觀察組對照組56.7±11.9 47.3±10.1 4.040＜0.001 42 43 tP 68.1±13.2 52.8±12.7 5.603＜0.001 109.4±20.5 100.4±15.6 2.267 0.021 n 言語智商　操作智商　總智商

表5　兩組患兒行為能力測評結果比較（±s，分）Tab 5　Comparison of behavior ability score between 2 groups（±s，score）

表5　兩組患兒行為能力測評結果比較（±s，分）Tab 5　Comparison of behavior ability score between 2 groups（±s，score）

?

2.5兩組患兒不良反應發生情況比較

治療期間兩組患兒主要的不良反應有嗜睡、興奮、沖動、暴躁等，均為輕度，未經處理均可自行改善。兩組患兒不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表6。

表6　兩組患兒不良反應發生情況比較[例（%%）]Tab 6　Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（%%）]

3　討論

FS是小兒常見的驚厥性疾病，多發于嬰幼兒時期。調查顯示，約有60%的小兒抽搐是由FS引起[7]。一般情況下，單純的FS或短時間FS不會對腦組織造成損傷，但FS反復發作或持續發作會導致患兒腦損傷，從而引起智力低下、記憶力缺失、行為異常甚至癲癇等神經系統疾病[8-10]。目前，臨床上用于預防FS反復發作的方案主要為口服丙戊酸鈉或地西泮，雖然取得了一定療效，但均存在局限性——丙戊酸鈉會引起患兒肝功能異常、激素水平紊亂等[11]，且長期使用有導致患兒出現致死性肝壞死的風險[12]；地西泮則會引起患兒頭痛、嗜睡、乏力、運動失調等癥狀[13]。

左乙拉西坦是一種新型的抗癲癇藥物，主要用于控制小兒各種類型的癲癇發作，療效較好。動物實驗證實，左乙拉西坦能夠有效保護血腦屏障的超微結構，從而避免發熱所誘導的驚厥；其能通過血腦屏障進入海馬及腦皮質細胞外液，從而抑制癲癇放電[14]。霍瓊香等[15]研究證實，左乙拉西坦作為單藥治療小兒各型癲癇有良好的療效及安全性。本研究結果顯示，隨訪1年內觀察組患兒的發熱次數和驚厥復發率均顯著少于或低于對照組，證實左乙拉西坦能夠有效預防FS反復發作的發生。在安全性方面，雖然患兒出現嗜睡、興奮、暴躁等不良反應，但是癥狀輕微，未經處理均可自行改善，提示左乙拉西坦使用較為安全。另外，本研究采用減量給藥，恒量給藥1周后再緩慢減量，有利于維持藥物穩態濃度，且不易出現“反跳現象”。雖然有報道稱左乙拉西坦的安全性高于丙戊酸鈉、地西泮等抗癲癇藥物[16]，但本研究發現兩組患兒的不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），推測可能是與本研究樣本較小有關，故還需要大樣本研究對此進行證實。

FS反復發作可能會對腦細胞造成損傷，因此有必要對患兒腦損傷程度進行早期評估。血清NSE增高是中樞神經系統創傷、缺血等急性腦損傷的敏感標志物[17]，且與腦損傷預后不良密切相關。S-100β亦是腦損傷敏感指標[18]，主要由少突膠質細胞和星形膠質細胞分泌，由于FS發作后會導致膠質細胞過度增生和神經元損傷，因此S-100β分泌會顯著增加。本研究對患兒治療6個月后血清NSE和S-100β水平進行比較，結果顯示兩組患兒治療后血清NSE和S-100β水平均較治療前顯著降低，提示丙戊酸鈉或地西泮分別聯用左乙拉西坦能改善患兒腦損傷，提高患兒預后質量；而觀察組患兒治療后的血清NSE和S-100β水平顯著低于對照組，提示左乙拉西坦預防FS反復發作的作用機制可能與降低血清NSE和S-100β水平有關[19]，其具體機制尚需進一步研究。本研究結果還表明，末次隨訪時觀察組患兒的總智商得分、行為能力得分均顯著高于對照組，提示左乙拉西坦能夠緩解FS反復發作患兒的認知功能和行為能力，從而提高患兒的生活質量。

綜上所述，左乙拉西坦聯合丙戊酸鈉或地西泮能夠預防FS反復發作，減輕腦損傷，有助于改善患兒的智商和行為能力，從而提高其生活質量。本研究的局限性在于：（1）納入病例偏少，結果可能出現偏倚；（2）僅為單一醫院研究，后續應考慮進行多中心臨床研究；（3）未對左乙拉西坦對患兒血清NSE和S-100β影響的作用機制進行深入研究，尚需后續試驗進一步分析。

[1]Kimia AA，Ben-Joseph E，Prabhu S，et al.Yield of emergent neuroimaging among children presenting with a first complex febrile seizure[J].Pediatr Emerg Care，2012，28（4）：316.

[2]Kanemura H，Mizorogi S，Aoyagi K，et al.EEG characteristics predict subsequent epilepsy in children with febrile seizure[J].Brain Dev，2012，34（4）：302.

[3]馬秀偉，張月華，劉曉燕，等.兒童失神癲（癎）240例治療及預后隨訪報告：應用改良的1989年兒童失神癲（癎）診斷標準[J].中國循證兒科雜志，2008，3（6）：419.

[4]李明泉，楊昉，戴加飛，等.兒童失神癲癇2種診斷標準的臨床研究[J].醫學研究生學報，2011，5（3）：69.

[5] 李皓.韋克斯勒兒童智力測驗量表第3版：WISC-Ⅲ：簡介[J].中國學校衛生，2006，27（3）：247.

[6]劉玉輝，路晴，何繪敏，等.癲癇兒童的智力結構及適應行為特點的初步研究[J].醫學與哲學，2011，32（22）：35.

[7]鐘建民.熱性驚厥的臨床診治策略[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（24）：1856.

[8]Wo SB，Lee JH，Lee YJ，et al.Risk for developing epilepsy and epileptiform discharges on EEG in patients with febrile seizures[J].Brain Dev，2013，35（4）：3071.

[9]Ozaydin E，Arhan E，Cetinkaya B，et al.Differences in iron deficiency anemia and mean platelet volume between children with simple and complex febrile seizures[J].Seizure，2012，21（3）：211.

[10]伊文霞，韓穎，趙陽，等.內源性一氧化碳對熱性驚厥反復發作腦損傷大鼠內質網應激PERK信號通路的調控作用[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，28（19）：1502.

[11] 易招師，鐘建民，虞雄鷹，等.左乙拉西坦預防小兒熱性驚厥復發的療效和安全性[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（23）：1828.

[12] 高靜云，王穎慧，楊莉，等.中國新診斷癲癇兒童首選丙戊酸鈉或左乙拉西坦治療方案的成本效果分析[J].中華實用兒科臨床雜志，2013，28（1）：42.

[13]譚子方，王惠成，朱思佳.地西泮注射劑致死亡1例[J].藥物警戒，2007，4（4）：246.

[14]Kilicdag H，Daglioglu K，Erdogan S，et al.The effect of levetiracetam on neuronal apoptosis in neonatal rat model of hypoxic ischemic brain injury[J].Early Hum Dev，2013，89（5）：355.

[15]霍瓊香，丁健，戴啟麟，等.左乙拉西坦單藥治療小兒癲癇的自身對照研究[J].中國神經精神疾病雜志，2010，4（6）：37.

[16]徐敏，方琪，董萬利，等.左乙拉西坦添加治療癲癇部分性發作的臨床療效及安全性[J].安徽醫學，2012，33（8）：993.

[17]馮俊杰，楊素紅，林越仙，等.熱性驚厥患兒血清神經元特異性烯醇化酶檢測分析[J].中國婦幼保健，2012，27（29）：4 574.

[18]漆敏，程春瑞.S-100蛋白和神經元特異性烯醇化酶對昏迷腦損傷住院死亡的預測價值[J].重慶醫學，2012，41（25）：2 600.

[19]張靜，楊俊卿，周岐新，等.黃連總堿對鋁過負荷致大鼠腦損傷學習記憶功能障礙的保護作用研究[J].中國藥房，2007，18（27）：2091.

（編輯：胡曉霖）

Clinical Observation of Levetiracetam Combined with Sodium Valproate or Diazepam in the Prevention of Children with Recurrent Febrile Seizures

LI Xuechao，WANG Jianzhong，ZHANG Dongyan，WANG Miao，ZHANG Fang，GAO Yu（Dept.of Pediatrics，Qinhuangdao Municipal Maternal and Child Health Hospital，Hebei Qinhuangdao 066000，China）

OBJECTIVE：To explore the preventive effect and safety of levetiracetam combined with sodium valproate of diazepam on recurrent febrile seizures（FS）.METHODS：A total of 90 children with recurrent FS were randomly divided into observation group and control group with 45 cases in each group.Control group was treated with sodium valproate or diazepam orally.On the basis of control group，observation group additionally

levetiracetam orally，with initial dose of 15 mg/kg，bid，for 7 d，and then decreasing gradually；decreasing to 10 mg/kg on 8th-12th day，bid；decreasing to 5 mg/kg on 13th-15th day，bid；drug withdrawal on 16th day.The children of 2 groups were followed up for 1 years，and

routine test every 2 months.The times of fever，the rate of recurrent convulsion，the conversion of epilepsia and the incidence of ADR were recorded in 2 groups during follow-up period.The serum levels of NSE and S-100β protein were determined in 2 groups before treatment and 6 months after treatment.The intelligence and behavior ability of 2 groups were scored by Chinese Modified Wechsler Intelligence Scale for Children and Children’s Adaptive Behavior Rating Scale.RESULTS：3 children of observation group and 2 of control group were failure in follow-up.During the follow-up period，fever times and the rate of recurrent convulsion in observation group were significantly lower than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the rate of epilepsia conversion and the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.After treatment，serum levels of NSE and S-100β in 2 groups were decreased significantly，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.To the end of follow-up，verbal IQ，performance IQ and total IQ score of observation group were significantly higher than those of control group，and the cognition factor，social factor and behavior ability scores of observation group were significantly higher than those of control group，with statistical significance（P＜0.05）.CONCLUSIONS：Levetiracetam combined with sodium valproate or diazepam can prevent the occurrence of recurrent FS，relieve cerebral injury and improve the intelligence and behavior ability of the children，so as to improve the life quality of Children.

Levetiracetam；Children；Febrile convulsion；Recurrent；Intelligence；Behavior ability

R742.1

A

1001-0408（2016）29-4106-04

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.24

秦皇島市科技計劃項目（No.201401A093）

＊副主任醫師，碩士。研究方向：小兒神經學、兒科重癥。電話：0335-3852131。E-mail：cba666@126.com

（2015-11-02

2016-01-13）