依達拉奉聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床觀察

伊　戀，李星達，王建秀，張忠玲（.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱　50000；.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，哈爾濱　50000）

依達拉奉聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床觀察

伊戀1＊，李星達2，王建秀1，張忠玲1（1.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經內科，哈爾濱150000；2.哈爾濱醫科大學附屬第一醫院藥學部，哈爾濱150000）

目的：觀察依達拉奉聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中（AIS）的臨床療效及安全性。方法：選取AIS患者258例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各129例。兩組患者均給予抗血小板聚集、改善微循環、控制血壓、降糖、調脂、穩定斑塊和營養腦細胞等常規治療。對照組患者在常規治療基礎上口服丁苯酞膠囊200 mg，tid；觀察組患者在對照組基礎上給予依達拉奉注射液30 mg加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，bid。兩組患者均持續治療14 d。觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d血清炎性因子、血清微小RNA（miR）222及神經功能缺損評分，并比較兩組患者臨床療效及不良反應發生情況。結果：治療前，兩組患者血清炎性因子、miR-222及神經功能缺損評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清炎性因子水平及神經功能缺損程度評分均顯著降低，血清miR-222顯著升高，且觀察組明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者臨床總有效率為92.2%，顯著高于對照組的69.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者均未見明顯不良反應發生。結論：依達拉奉聯合丁苯酞治療AIS療效顯著，能明顯降低患者血清炎性因子水平，促進miR-222表達，改善神經功能，且安全性較好。

依達拉奉；丁苯酞；急性缺血性腦卒中；炎性因子；血清微小RNA222；神經功能

急性缺血性腦卒中（AIS）是由多種因素引發的腦血液循環障礙，細胞內鈣調蛋白（CaM）表達量升高引發的鈣超載是導致AIS損傷的主要原因，其中調控基因在轉錄后表達的非翻譯小分子微小RNA（miR）222可與CaM基因靶向結合，在AIS的發生發展中扮演著重要角色[1]。因此，有效調控血清miR-222表達有望成為AIS靶向治療的新方向。為明確依達拉奉聯合丁苯酞對AIS患者血清miR-222的影響，本研究觀察了依達拉奉聯合丁苯酞治療AIS的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）經頭顱CT或磁共振成像（MRI）檢查確診為AIS；（2）首次發病至入院時間≤72 h。排除標準：（1）腦部大面積缺血、合并意識障礙或生命體征不穩定者；（2）腦出血或活動性出血傾向者；（3）嚴重心、肝、腎等其他重要臟器功能障礙者；（4）全身性感染或惡性腫瘤者；（5）精神疾病，或因其他原因無法完成本研究者；（6）對本研究藥物過敏者。

1.2研究對象

選取我院2013年9月－2015年9月收治的AIS患者258例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各129例。兩組患者性別、年齡和基礎疾病等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical information of patients between 2groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of clinical information of patients between 2groups（±s）

組別n 年齡，歲　性別，例男女基礎疾病，例高血壓　高血脂　冠心病　糖尿病

1.3治療方法

兩組患者均給予抗血小板聚集、改善微循環、控制血壓、降糖、調脂、穩定斑塊和營養腦細胞等常規治療[2]。對照組患者在常規治療基礎上口服丁苯酞膠囊（石藥集團恩必普藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規格：100 mg）200 mg，tid；觀察組患者在對照組基礎上給予依達拉奉注射液（昆明積大制藥股份有限公司，批準文號：國藥準字H20050495，規格：20 ml∶30 mg）30 mg加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，bid。兩組患者均持續治療14d。

1.4觀察指標

（1）觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d血清炎性因子及血清miR-222水平。抽取患者治療前及治療后7、14 d空腹靜脈血5 ml，凝固后以離心半徑10 mm、轉速3 000 r/min離心10 min，留取血清于－80℃冰箱中，待測。采用免疫透射比濁法檢測超敏C反應蛋白（hs-CRP），酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）及白細胞介素8（IL-8）。（2）觀察兩組患者治療前及治療后7、14 d神經功能缺損度評分。神經功能缺損程度評分標準[3]：總計0～45分，輕度為0～15分，中度為16～30分，重度為31～45分。（3）觀察兩組患者臨床療效及不良反應發生情況。臨床療效評價標準[3]——基本痊愈：神經功能缺損程度評分降低＞90%；顯著進步：神經功能缺損程度評分降低46%～90%；進步：神經功能缺損程度評分降低16%～45%；無變化：神經功能缺損程度評分降低＜16%，或增加＜18%；惡化：神經功能缺損程度評分增加≥18%。總有效＝基本痊愈＋顯著進步＋進步。

1.5統計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以率表示，采用χ2檢驗；計量資料以±s表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者血清炎性因子水平比較

治療前，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清炎性因子水平均顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較見表2。

表2　兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Tab 2　Comparison of serum inflammatory factor level between 2groups before and after treatment（±s）

表2　兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較（±s）Tab 2　Comparison of serum inflammatory factor level between 2groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后14 d 7.09±2.64＊#6.97±2.88＊#15.74±3.81＊#10.89±3.15＊10.91±3.55＊21.04±4.29＊組別觀察組n 129對照組129指標hs-CRP，mg/L TNF-α，μg/L IL-8，μmol/L hs-CRP，mg/L TNF-α，μg/L IL-8，μmol/L治療前17.69±3.35 16.40±4.52 29.58±5.47 17.51±3.64 16.42±4.39 29.75±5.81治療后7 d 10.26±3.55＊#11.08±3.75＊#20.09±4.76＊#14.69±3.58＊14.31±4.08＊25.58±5.44＊

2.2兩組患者血清miR-222水平比較

治療前，兩組患者血清miR-222水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者血清miR-222水平均顯著升高，且觀察組明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后血清miR-222水平比較見表3。

表3　兩組患者治療前后血清miR-222水平比較（±s ，×10－3）Tab 3　Comparison of serum level of miR-222 between 2 groups before and after treatmen（t±s ，×10－3）

表3　兩組患者治療前后血清miR-222水平比較（±s ，×10－3）Tab 3　Comparison of serum level of miR-222 between 2 groups before and after treatmen（t±s ，×10－3）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

治療后14 d組別n 治療前　治療后7 d

2.3兩組患者神經功能缺損程度評分變化

治療前，兩組患者神經功能缺損程度評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后7、14 d，兩組患者神經功能缺損程度評分均顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后神經功能缺損程度評分比較見表4。

表4　兩組患者治療前后神經功能缺損程度評分比較（±s，分）Tab 4　Comparison of neurologic impairment score between 2groups before and after treatment（±s ，score）

表4　兩組患者治療前后神經功能缺損程度評分比較（±s，分）Tab 4　Comparison of neurologic impairment score between 2groups before and after treatment（±s ，score）

注：與治療前比較，＊P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05Note：vs.before treatment，＊P＜0.05；vs.control group，#P＜0.05

組別觀察組對照組治療后14 d 8.83±1.85＊#15.69±1.86＊9.571＜0.05 n 129 129 tP治療前28.85±1.36 28.71±1.39 0.175＞0.05治療后7 d 15.31±2.67＊#19.52±1.66＊4.336＜0.05

2.4兩組患者臨床療效比較

觀察組患者臨床總有效率為92.2%，顯著高于對照組的69.8%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表5。

表5　兩組患者臨床療效比較[例（%%）]Tab 5　Comparison of clinical efficacies between 2 groups [csae（%%）]

2.5不良反應

兩組患者治療期間均未見明顯不良反應發生，亦未見血常規、肝腎功能指標明顯變化。

3　討論

由于機體神經元細胞的能量儲備偏低，一旦AIS發生后完全缺血超過5 min，即可出現大量神經元損傷；同時，腦組織缺血再灌注過程往往伴隨著大量氧自由基的釋放，使得磷脂含量豐富的線粒體、細胞膜受到破壞，發生細胞功能障礙[4]。因此，在AIS的治療中，盡快恢復血流再通，預防腦組織進一步受損是保證治療質量、改善患者預后的關鍵。

丁苯酞具有減少血管內皮細胞線粒體活性氧生成、減輕細胞損傷、維持細胞形態的作用，通過抗自由基、解除血管痙攣、改善能量代謝在保護神經元、修復神經功能等方面扮演了重要角色[5]。依達拉奉是一種新型自由基清除劑，其主要作用機制為抑制黃嘌呤氧化酶和次黃嘌呤氧化酶的活性，刺激前列環素形成，從而減少炎癥介質白三烯產生，發揮清除自由基、減少缺血半暗帶和抑制遲發性神經元死亡等作用[6]。Bazan HA等[7]研究發現，依達拉奉聯合丁苯酞具有協同作用，其不同的作用機制可互相補充，共同促進神經元的保護與患者的預后。

hs-CRP是炎癥反應的敏感性指標，當腦組織發生急性循環障礙時，缺血中心區域神經細胞迅速大量死亡，腦組織、腦微血管中花生四烯酸代謝速度加快，繼而引發大量自由基生成，最終導致炎癥反應、細胞凋亡，并表現為血清hs-CRP顯著上升[8]。AIS發生后，TNF-α水平顯著上升，并可通過如下幾種途徑參與腦損傷的發展：促進興奮性氨基酸、一氧化氮釋放，促進機體凝血狀態和血管收縮，加重缺血性腦損傷，并增加AIS患者死亡風險；刺激急性期反應蛋白合成增加，激活多形核白細胞，誘導炎癥細胞移行至神經組織，進而促進黏附分子表達，加重瀑布式級聯反應[9]。IL-8可趨化中性粒細胞，發揮調節炎癥反應作用，其水平的升高預示著氧化代謝產物增加，細胞內酶大量釋放及神經組織的炎癥反應加劇。本研究結果顯示，治療前兩組患者血清炎性因子水平均較高，治療后血清炎性因子及神經功能缺損評分均得到顯著改善，且觀察組較對照組改善程度更加明顯。與王慧娟等[10]研究結論相同，說明依達拉奉聯合丁苯酞能夠有效調節炎癥反應狀態，改善神經功能缺損程度評分。

低表達的miR-222可調控信號轉導和轉錄5A（STAT5A）活化，參與腦卒中動脈粥樣硬化形成和破損過程[11]。因此，研究血清miR-222變化有望為AIS腦保護治療提供新的靶點，并進一步明確其防治機制。本研究結果顯示，丁苯酞聯合依達拉奉能夠上調AIS患者血清miR-222表達，其原因可能為炎癥反應的抑制使得miR-222表達水平逐漸恢復，動脈斑塊破裂風險得以降低，神經元得到有效保護[12]。因此，本方案有望在改善患者預后的同時，降低AIS的致殘率，對患者日后心腦血管疾病的預防亦可能存在一定意義。

綜上所述，依達拉奉聯合丁苯酞治療AIS療效顯著，能明顯降低患者血清炎性因子水平，促進miR-222表達，改善神經功能，且安全性較好。但本研究未能明確依達拉奉聯合丁苯酞調控AIS患者血清miR-222的具體機制及對患者遠期預后的影響，有待進一步探討。

[1]高星樂，陳力宇，孫樂球，等.依達拉奉聯合丁苯酞治療急性缺血性腦卒中的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015，31（16）：1569.

[2]中華醫學會神經病學分會腦血管病學組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南：2010[J].中國醫學前沿雜志：電子版，2010，2（4）：16.

[3]全國第4屆腦血管病學術會議.腦卒中病人神經功能缺損度評分標準及臨床療效評定標準[J].中華神經科雜志，1996，29（6）：381.

[4]Kikuchi K，Miura N，Kawahara K，et al.Edaravone（Radicut），a free radical scavenger，is a potentially useful addition to thrombolytic therapy in patients with acute ischemic stroke：Review[J].Biomed Rep，2013，1（1）：7.

[5]吳錦英，李欣明，馮兵，等.丁苯酞聯合依達拉奉對急性腦梗死患者TNF-α，IL-1和神經功能恢復的影響[J].海南醫學院學報，2014，20（5）：621.

[6]Kimura K，Aoki J，Sakamoto Y，et al.Administration of edaravone，a free radical scavenger，during t-PA infusion can enhance early recanalization in acute stroke patients：a preliminary study[J].J Neurol Sci，2012，313（1）：132.

[7]Bazan HA，Hatfield SA，O’Malley CB，et al.Acute loss of miR-221 and miR-222 in the atherosclerotic plaque shoulder accompanies plaque rupture[J].Stroke，2015，46（11）：3285.

[8]S?rensen SS，Nygaard AB，Nielsen MY，et al.miRNA expression profiles in cerebrospinal fluid and blood of patients with acute ischemic stroke[J].Transl Stroke Res，2014，5（6）：711.

[9] 趙蕊，張桂蓮.丁苯酞軟膠囊聯合依達拉奉對急性腦梗死患者神經功能及血液流變學的影響[J].實用臨床醫藥雜志，2015，19（11）：115.

[10] 王慧娟，劉運平，曹妍，等.丁苯酞氯化鈉聯合依達拉奉治療急性期腦梗死患者對神經功能缺損評分和日常生活活動能力的影響[J].河北醫藥，2015，37（21）：3255

[11]Selvamani A，Williams MH，Miranda RC，et al.Circulating miRNA profiles provide a biomarker for severity of stroke outcomes associated with age and sex in a rat model [J].Clin Sci，2014，127（2）：77.

[12] 袁海軍，湯永紅，袁梅，等.微小RNA-222在急性缺血性腦卒中血清中的表達及其對鈣調蛋白的調控作用[J].實用醫學雜志，2015，31（5）：765.

（編輯：黃歡）

Clinical Observation of Edaravone Combined with Butyl Phthalide in the Treatment ofAcute Ischemic Stroke

YI Lian1，LI Xingda2，WANG Jianxiu1，ZHANG Zhongling1（1.Dept.of Internal Medicine Neurology，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China；2.Dept.of Pharmacy，the First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150000，China）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of edaravone combined with butyl phthalide in the treatment of acute ischemic stroke（AIS）.METHODS：258 AIS patients were randomly divided into observation group and control group，with 129 cases in each group.Both groups were given routine treatment as antiplatelet，improving microcirculation，controlling blood pressure，lowering blood glucose，regulating blood lipid，keeping plaque stable，nourishing brain cells.Control group was additionally given Butyl phthalide capsules orally，200 mg，tid.Observation group was additionally given Edaravone injection 30 mg added into Sodium chloride injection 100 ml，ivgtt，bid，on the basis of control group.Both groups continuously

14 days of treatment.The serum inflammatory factor，miR-222 and neurologic impairment score of 2 groups were observed before treatment，7，14 d after treatment.Clinical efficacies and the occurrence of ADR were compared between 2 groups.RESULTS：There was no statistical significance in the serum inflammatory factor，miR-222 and neurologic impairment score between 2 groups before treatment（P＞0.05）.The serum inflammatory factor and neurologic impairment score of 2 groups were decreased significantly 7，14 d after treatment，while serum levels of miR-222 were increased significantly；the observation group was significantly better than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total effective rate of observation group was 92.2%，which was significantly higher than that of control group（69.8%），with statistical significance（P＜0.05）.No obvious ADR was found in 2 groups.CONCLUSIONS：Edaravone combined with butyl phthalide is effective in the treatment of AIS，and can significantly decrease serum inflammatory factor level，promote the expression of miR-222 and improve neurologic function with good safety.

Edaravone；Butyl phthalide；Acute ischemic stroke；Inflammatory factor；miR-222；Neurologic function

R743.3

A

1001-0408（2016）29-4130-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.32

＊主治醫師，碩士。研究方向：腦血管病、癡呆。電話：0451-85555936。E-mail：YiLianyx@163.com

（2016-01-21

2016-07-20）