替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床觀察

陳文武，鐘雪輝（1.開縣人民醫院呼吸內科，重慶　405400；.開縣人民醫院感染管理科，重慶　405400）

替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床觀察

陳文武1＊，鐘雪輝2（1.開縣人民醫院呼吸內科，重慶405400；2.開縣人民醫院感染管理科，重慶405400）

目的：觀察替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床療效及安全性。方法：選取被診斷為多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的患者70例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各35例。兩組患者均給予氧療或機械通氣、降壓、控制血糖等常規治療。對照組患者給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，qid；觀察組患者給予注射用替加環素首次劑量100 mg，然后減至50 mg加入氯化鈉注射液250 ml中，ivgtt，bid，聯合硫酸異帕米星注射液400 mg加入氯化鈉注射液250 ml中，ivgtt，qd。觀察兩組患者體溫恢復正常、肺部啰音消失、胸片陰影消失、白細胞恢復正常時間及治療前后血清炎性因子水平，并比較兩組患者臨床療效、細菌學療效及不良反應發生情況。結果：觀察組患者體溫恢復正常、肺部啰音消失、胸片陰影消失、白細胞恢復正常時間明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。治療前，兩組患者血清炎性因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者血清炎性因子水平顯著降低，且觀察組明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。觀察組患者臨床總有效率和有效細菌清除率（85.7%和82.9%）顯著高于對照組（62.9%和60.0%），差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎療效顯著，能明顯改善患者臨床癥狀，控制炎癥反應，殺菌作用明顯，且安全性較高。

替加環素；異帕米星；頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉；多重耐藥鮑曼不動桿菌；肺炎；療效

鮑曼不動桿菌是常見的非發酵條件致病菌，極易導致重癥醫學科（ICU）中伴有呼吸衰竭需要機械通氣或免疫功能不全患者發生院內感染，進而產生膿毒癥、重癥肺炎、腦膜炎和心內膜炎等一系疾病[1]。由于鮑曼不動桿菌引發的院內感染患者多伴有慢性阻塞性肺疾病（COPD）、糖尿病和高血壓等基礎疾病，其病死率達40%～80%[2]。替加環素是一種新型的甘氨酰環素類抗菌藥物，其抗菌譜幾乎覆蓋了除銅綠假單胞菌的所有革蘭氏陰性菌，目前已成為多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的推薦使用藥物。異帕米星作為一種新型半合成氨基糖苷類抗菌藥物，其耳毒性、腎毒性較低，可通過抑制細菌蛋白質的合成達到殺菌的作用，對多種細菌修飾酶穩定[3]。因此，本研究觀察了替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者的臨床療效及安全性。

1　資料與方法

1.1納入與排除標準

納入標準：（1）符合《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》的診斷標準[4]；（2）痰培養病原學確診為多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎；（3）存在咳嗽、咳痰等臨床癥狀。排除標準：（1）伴有肺部良/惡性腫瘤者；（2）對替加環素或異帕米星嚴重過敏者；（3）嚴重肝腎功能不全、心力衰竭者；（4）治療過程中失訪者；（5）合并其他細菌的混合型感染者。

1.2研究對象

選取2012年2月－2015年1月在我院呼吸科治療的多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎患者70例，按隨機數字表法分為對照組和觀察組，各35例。兩組患者性別、年齡、基礎疾病和急性生理與慢性健康評分等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。本研究方案經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups（±s）

表1　兩組患者一般資料比較（±s）Tab 1　Comparison of general information between 2 groups（±s）

組別觀察組對照組χ2/t P n 性別，例男22 24 3.69＞0.05女高血壓　糖尿病　術后感染35 35 13 11年齡，歲58.4±7.8 59.1±10.5 3.17＞0.05基礎疾病，例COPD 15 13 4.34＞0.05 89 77 56 4.17＞0.05急性生理與慢性健康評分，分14.35±2.14 14.52±3.22 5.01＞0.05

1.3治療方法

兩組患者均給予機械通氣、降壓、控制血糖等常規治療。對照組患者給予注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020598，規格：3.0 g）3 g加入氯化鈉注射液100 ml中，ivgtt，qid；觀察組患者給予注射用替加環素（浙江海正藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20123339，規格：50 mg）首次劑量100 mg，然后減至50 mg加入氯化鈉注射液250 ml中，ivgtt，bid，聯合硫酸異帕米星注射液（浙江弘盛藥業有限公司，批準文號：國藥準字H20084625，規格：2 ml∶0.2 g）0.4 g加入氯化鈉注射液250 ml中，ivgtt，qd。兩組患者均連續治療1～2周。

1.4觀察指標

（1）觀察兩組患者體溫恢復正常、肺部啰音消失、胸片陰影消失、白細胞恢復正常時間。（2）觀察兩組患者治療前后C反應蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）水平。（3）觀察兩組患者臨床療效和細菌學療效。臨床療效評價標準——痊愈：治療后患者臨床癥狀及體征如咳嗽、咳痰等消失，胸片陰影消失、血象檢查恢復正常；顯效：治療后患者臨床癥狀及體征有很大改善，胸片陰影基本消失、血象檢查恢復正常；有效：治療后患者臨床癥狀及體征有所好轉，但不夠明顯；無效：治療后患者臨床癥狀及體征無改善甚至加重。總有效＝痊愈+顯效+有效。細菌學療效評價標準——清除：治療后1 d所取標本無致病菌；假設清除：治療前標本的細菌培養為陽性，治療后患者達到顯效但不能收集到痰培養標本；替換：治療后患者體內原始病原菌被清除，痰培養結果提示新病原菌感染但患者無臨床癥狀；未清除：治療后病原菌依然存在；再感染：原始致病菌已被清除，但痰培養結果提示新病原菌感染且需要治療。有效清除＝清除+假設清除+替換。（4）觀察兩組患者治療過程中的不良反應發生情況。

1.5統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組患者臨床癥狀及體征改善時間比較

觀察組患者體溫恢復正常、肺部啰音消失、胸片陰影消失、白細胞恢復正常時間均明顯短于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床癥狀體征改善時間比較見表2。

表2　兩組患者臨床癥狀及體征改善時間比較（±s ，d）Tab 2　Comparison of the time of clinical symptom and sign improvement between 2groups（±s，d）

表2　兩組患者臨床癥狀及體征改善時間比較（±s ，d）Tab 2　Comparison of the time of clinical symptom and sign improvement between 2groups（±s，d）

注：與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.control group，＊P＜0.05

白細胞恢復正常4.5±2.8＊7.3±2.6組別觀察組對照組n 35 35體溫恢復正常3.4±2.1＊5.5±1.8肺部啰音消失8.5±2.8＊11.3±3.5胸片陰影消失13.7±4.2＊16.5±3.1

2.2兩組患者炎癥因子水平比較

治療前，兩組患者血清CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者CRP、PCT、TNF-α和IL-6水平顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后炎癥因子水平比較見表3。

表3　兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）Tab 3　Comparison of inflammatory factor level between 2 groups（±s）

表3　兩組患者治療前后炎癥因子水平比較（±s）Tab 3　Comparison of inflammatory factor level between 2 groups（±s）

注：與治療前比較，#P＜0.05；與對照組比較，＊P＜0.05Note：vs.before treatment，#P＜0.05；vs.control group，＊P＜0.05

IL-6，ng/L 254.4±25.8 24.8±7.9#＊249.7±23.6 35.5±9.6#組別觀察組n 35對照組35時期治療前治療后治療前治療后CRP，mg/L 55.6±12.5 5.3±2.1#＊54.7±13.1 9.2±3.2#PCT，g/L 5.3±1.1 0.4±0.2#＊5.1±1.3 0.9±0.5#TNF-α，ng/L 262.5±22.7 44.7±15.1#＊258.8±25.5 74.6±16.2#

2.3兩組患者臨床療效比較

觀察組患者總有效率為85.7%，顯著高于對照組的62.9%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者臨床療效比較見表4。

表4　兩組患者臨床療效比較（例）Tab 4　Comparison of total effective rate between 2 group（case）

2.4兩組患者細菌學療效比較

觀察組患者細菌有效清除率為82.9%，顯著高于對照組的60.0%，差異有統計學意義（P＜0.05）。兩組患者細菌學療效比較見表5。

表5　兩組患者細菌學療效比較[例（%%）]Tab 5　Comparison of the efficacy rate between 2 groups [case（%%）]

2.5不良反應

觀察組患者發生血小板降低1例、腹瀉2例、少尿2例，不良反應發生率為14.3%（5/35）；對照組患者發生血小板降低2例、嘔吐2例、腹瀉1例、皮疹1例，不良反應發生率為17.1%（6/ 35）。經過合理對癥治療后不良反應均消失，兩組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

鮑曼不動桿菌是院內獲得性肺炎尤其是呼吸機相關肺炎（VAP）常見的病原體之一，其中多重耐藥鮑曼不動桿菌已表現出對頭孢菌素類、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、半合成青霉素類等多種一線抗菌藥物廣泛的耐藥性，給多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎的臨床治療帶來了極大的困難[5]。

替加環素作為米諾環素的衍生物，抗菌譜較廣，其多出的側鏈能有效提高藥物與靶位的親和力，替加環素與細菌核糖體結合的緊密程度是其他四環素類藥物的5倍[6]，側鏈也能有效抑制鮑曼不動桿菌對抗菌藥物的外排效應[7]。替加環素能以陽離子-四環素的形式聚集于細菌包膜間質，并通過彌散方式進入細胞質與核糖體30S亞基結合，阻斷肽鏈的延長，最終抑制細菌蛋白質的合成，達到殺菌的效應。然而，隨著替加環素的應用，其最小抑菌濃度也在逐漸提高[8]。已有較多鮑曼不動桿菌感染的患者表現出對替加環素的耐藥，耐藥機制可能與不動桿菌的外排泵過度激活有關。異帕米星作為一種新型氨基糖苷類抗菌藥物，也能與核糖體30S亞基結合并阻斷細菌蛋白質合成，異帕米星的異絲氨酸基團增強了其殺菌效果，且其耳腎毒性較小，已成為氨基糖苷類抗菌藥物中應用最為廣泛的藥物之一[9-10]。

本研究結果顯示，觀察組患者臨床癥狀改善時間明顯短于對照組，治療后血清CRP、PCT、TNF-α、IL-6明顯低于對照組；臨床有效率達85.7%，細菌清除率達82.9%，明顯高于對照組，提示替加環素聯合異帕米星臨床效果優于頭孢唑酮鈉舒巴坦鈉。同時，所有患者治療過程中并未出現藥品相關的嚴重的不良反應，不良反應發生率無明顯差異，這證實了替加環素聯合異帕米星治療的安全性較好。

綜上所述，替加環素聯合異帕米星治療多重耐藥鮑曼不動桿菌肺炎療效顯著，能明顯改善患者臨床癥狀，控制炎癥反應，殺菌作用明顯，且安全性較高。但本研究納入樣本量較少，隨訪時間較短，長期療效仍需擴大樣本量進一步研究。

[1]Kwon SH，Ahn HL，Han OY，et al.Efficacy and safety profile comparison of colistin and tigecycline on the extensively drug resistant Acinetobacter baumannii[J].Biol Pharm Bull，2014，37（3）：340.

[2]周華，俞云松，周建英.多重耐藥鮑曼不動桿菌感染治療進展[J].中華內科雜志，2015，54（7）：644.

[3]劉沖，蘇建榮，閆東輝，等.重癥監護病房多重耐藥鮑曼不動桿菌感染及耐藥性分析[J].中華檢驗醫學雜志，2015，38（1）：55.

[4]陳佰義，何禮賢，胡必杰，等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中華醫學雜志，2012，92（2）：76.

[5]蔡挺，陳童恩，劉鵬，等.舒普深聯合胸腺肽α1治療耐碳青酶烯類鮑曼不動桿菌肺炎[J].中華急診醫學雜志，2006，15（6）：562.

[6]Buccoliero G，Morelli E，Lonero G，et al.Rapid spread of multiresistant Acinetobacter baumannii isolates in intensive care units（ICUs）and in vitro activity of colistin and tigecycline[J].Infez Med，2012，20（4）：296.

[7]Wenzel R，Bate G，Kirkpatrick P.Tigecycline[J].Nat Rev Drug Discov，2005，4（10）：809.

[8] 管婧，卓超，蘇丹虹，等.2012年中國CHINET克雷伯菌屬細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志，2014，14（5）：398.

[9]Bauer G，Berens C，Projan SJ，et al.Comparison of tetracycline and tigecycline binding to ribosomes mapped by dimethylsulphate and drug-directed Fe2+cleavage of 16S rRNA[J].J Antimicrob Chemother，2004，53（4）：592.

[10] 張莉滟.硫酸異帕米星對臨床常見細菌的體外抗菌作用[J].中國醫藥，2013，8（5）：684.

（編輯：黃歡）

Clinical Observation of Tigecycline Combined with Isepamicin in the Treatment of Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii Pneumonia

CHEN Wenwu1，ZHONG Xuehui2（1.Dept.of Respiratory Medicine，Kaixian County People’s Hospital，Chongqing 405400，China；2.Dept.of Infection Menagement，Kaixian County People’s Hospital，Chongqing 405400）

OBJECTIVE：To observe clinical efficacy and safety of tigecycline combined with isepamicin in the treatment of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii pneumonia.METHODS：70 patients diagnosed as multidrug-resistant A.baumannii pneumonia were selected and randomly divided into control group and observation group，with 35 cases in each group.Both groups

routine treatment oxygen therapy or mechanical ventilation，anti-hypertension，hypoglycemic therapy.Control group was given Cefoperazone sulbactam for injection 3 g added into Sodium chloride injection 100 ml，ivgtt，qid.Observation group

Tigecycline for injection 100 mg，decreasing to 50 mg added into Sodium chloride injection 250 ml，ivgtt，bid，combined with Isepamicin sulfate injection 400 mg added into Sodium chloride injection 250 ml，ivgtt，qd.The time of body temperature return to normal，pulmonary rale disappearance，chest X-ray shadow disappearance and leucocyte return to normal were observed in 2 groups as well as serum inflammatory factor level before and after treatment；total effective rate，bacterial clearance rate and ADR were compared between 2 groups.RESULTS：The time of body temperature return to normal，pulmonary rale disappearance，chest X-ray shadow disappearance and leucocyte return to normal in observation group were significantly shorter than in control group，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in serum inflammatory factor between 2 groups before treatment（P＞0.05）.The serum inflammatory factor of 2 groups decreased significantly after treatment，and the observation group was significantly lower than the control group，with statistical significance（P＜0.05）.Total effective rate and effective bacterial clearance rate of observation group were 85.7%and 82.9%，which were significantly higher than those of control group（62.9%and 60.0%），with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in the incidence of ADR between 2 groups（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Tigecycline combined with isepamicin is effective for multidrug-resistant A.baumannii pneumonia，and can improve clinical symptom，control inflammation reaction，having high sterilization with good safety.

Tigecycline；Isepamicin；Cefoperazone sulbactam；Multidrug-resistant Acinetobacter baumannii；Pneumonia；Efficacy

R563.1

A

1001-0408（2016）29-4133-03

10.6039/j.issn.1001-0408.2016.29.33

＊副主任醫師。研究方向：呼吸內科學。電話：023-52222403。E-mail：602236323@qq.com

（2016-01-09

2016-04-13）