注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的系統評價Δ

劉慧敏，李 鵬，朱雪松#，陳富超，李春雷，王林海（.湖北醫藥學院附屬東風醫院藥學部，湖北十堰44008；.湖北醫藥學院附屬人民醫院藥學部，湖北十堰 44008）

注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的系統評價Δ

劉慧敏1＊，李 鵬1，朱雪松1#，陳富超1，李春雷1，王林海2（1.湖北醫藥學院附屬東風醫院藥學部，湖北十堰442008；2.湖北醫藥學院附屬人民醫院藥學部，湖北十堰 442008）

目的：系統評價注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的療效與安全性，為臨床超說明書用藥的給藥方式提供循證證據。方法：計算機檢索PubMed、Science direct、EMBase、中國醫院知識總庫期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫，納入注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT），提取資料并進行質量評價后，采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。結果：共納入11項研究，合計982例患兒。Meta分析結果顯示，注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染可以顯著提高患兒的總有效率［OR=4.47，95%CI（2.80，7.16），P＜0.001］，縮短氣喘消失時間［MD=－2.05，95%CI（－2.86，－1.24），P＜0.001］、咳嗽消失時間［MD=－1.73，95%CI（－2.34，－1.13），P＜0.001］、肺部啰音消失時間［MD=－2.13，95%CI（－3.38，－0.89），P＜0.001］，減少住院天數［MD=－2.38，95%CI（－2.86，－1.89），P＜0.001］，且不增加不良反應發生率［OR=0.65，95%CI（0.21，2.00），P=0.45］，但不能縮短患兒退熱時間［MD=－1.18，95%CI（－2.58，0.22），P=0.10］。結論：注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染療效較好，有助于改善患兒呼吸道癥狀、縮短住院時間，且不增加不良反應的發生。

注射用炎琥寧；小兒呼吸系統感染；霧化吸入；系統評價

注射用炎琥寧是由穿心蓮提取物穿心蓮內酯制成的琥珀酸半酯鉀鈉鹽，具有鎮靜、解熱、抗病毒、促進腎上腺皮質功能的作用。臨床多用于治療一些病毒感染性疾病［1］，如病毒性肺炎和病毒性上呼吸道感染。而這兩種疾病是小兒常見病，因此注射用炎琥寧在兒科應用較為普遍。由于兒童順應性較差，注射給藥途徑受到限制，因此局部無創治療備受關注。霧化吸入療法是利用高速度氣流將藥物噴成霧狀直接沖至小支氣管、終末細支氣管及肺泡，使藥物直接到達病變處的一種局部給藥方式，具有提高局部藥物濃度［2］、迅速緩解呼吸癥狀、減緩患兒痛苦的優點。此種給藥方式在兒科呼吸系統疾病的治療方面有著較為重要的作用。注射用炎琥寧的說明書僅有注射給藥途徑，但臨床常將其霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染［3］。本研究采用Meta分析的方法系統評價了注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的療效和安全性，以期為這種超說明書用藥方式提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發表的隨機對照試驗（RCT）或半隨機對照試驗（qRCT）；語種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 具有咳嗽、發熱、氣喘等癥狀的呼吸系統感染的兒童，年齡為1個月～12歲，具體包含支氣管肺炎、毛細支氣管炎、皰疹性咽峽炎等。性別、種族不限。

1.1.3 干預措施 參照臨床診療指南，對照組患兒給予抗炎、補液以及維持水、電解質平衡和酸堿平衡等常規治療或在常規治療基礎上加用布地奈德或利巴韋林霧化吸入。試驗組患兒在常規治療基礎上加用注射用炎琥寧20～40 mg或5～10 mg/kg，霧化吸入。

1.1.4 結局指標與療效判定標準 療效指標為①總有效率，②咳嗽消失時間，③氣喘消失時間，④肺部啰音消失時間，⑤退熱時間，⑥住院時間；安全性指標為⑦不良反應發生率。治愈：咳嗽、發熱、氣喘等主要癥狀消失，肺部啰音消失；有效：上述癥狀減輕，肺部啰音減少；無效：上述癥狀無好轉。總有效率=（治愈例數+有效例數）/總例數×100%［3］。

1.1.5 排除標準 ①對照組患兒注射用炎琥寧給藥途徑為非霧化吸入的研究；②非呼吸系統感染疾病的研究；③重復報道的文獻；④未公開發表的研究或學術會議征文。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Science direct、EMBase、中國醫院知識總庫（CHKD）期刊全文數據庫、中文科技期刊全文數據庫、萬方數據庫，各數據庫的檢索時限均為建庫起至2015年8月，以“Yanhuning”“Aerosol inhalation”“炎琥寧”“霧化”“霧化吸入”等關鍵詞進行檢索。

1.3 數據提取

提取的信息包括文章題目、出處、作者等基本情況；研究方法、試驗組及對照組的基線情況、干預措施和療程；治療的總有效率及主要癥狀的緩解時間；住院天數及不良反應的發生情況。

1.4 質量評價

根據隨機方法、分配隱藏、盲法及退出/失訪4個方面，參考Cochrane Handbook推薦的方法［4］進行評價。若4個方面完全滿足，存在偏倚可能性小，評價為A級；若其中1個或多個方面部分滿足，存在偏倚可能性中等，評價為B級；若其中1個或多個方面完全不滿足，存在偏倚可能性較大，評價為C級。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.3統計軟件進行Meta分析。計數資料采用比值比（OR），計量資料采用均數差（MD）分析，二者均以95%置信區間（CI）表示。對各研究結果進行異質性檢驗，當P≥0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。此外，采用倒漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

共檢索到文獻42篇，根據文獻納入與排除標準進行篩選后最終納入11篇（項）研究，合計982例患兒，其中試驗組499例，對照組483例［3，5-14］。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 General information of included studies

2.2 方法學質量評價

納入研究均對基線進行了可比性分析，均提及隨機，但未提及隨機化隱藏、盲法［3，5-14］；2項研究報道了具體的隨機方法［3，6］，其中1項按入院順序分組［6］，另1項使用隨機數字表分組［3］；所有研究均未提及失訪與退出情況。納入研究質量均為C級，屬于低質量研究。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 9項研究報道了臨床總有效率［3，6-13］，各研究間無統計學異質性（P=0.99，I2=0），采用固定效應模型分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，差異有統計學意義［OR=4.47，95%CI（2.80，7.16），P＜0.001］。根據不同的疾病進一步行亞組分析，結果見表2。由表2可知，注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒毛細支氣管炎、小兒皰疹性咽峽炎、小兒急性上呼吸道感染均具有較好療效。

圖1 兩組患兒總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rates in 2 groups

表2 不同疾病類型總有效率的亞組分析結果Tab 2 Subgroup analysis results of total effective rates of different types of diseases

2.3.2 臨床癥狀改善時間 咳嗽、氣喘、退熱、肺部啰音消失時間的Meta分析結果見表3。由表3可知，注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染，可以顯著縮短患兒咳嗽、氣喘及肺部啰音消失時間，但對退熱時間無顯著影響。

表3 臨床癥狀消失時間的Meta分析結果Tab 3 Meta-analysis of improvement time of symptoms

2.3.3 住院時間 3項研究報道了住院時間［5，12，14］，各研究間無統計學異質性（P=0.11，I2=54%），采用固定效應模型分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患兒的住院時間顯著短于對照組，差異有統計學意義［MD=－2.38，95%CI（－2.86，－1.89），P＜0.001］。

圖2 兩組患兒住院時間的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the hospitalization days in 2 groups

2.3.4 不良反應發生率 4項研究報道了不良反應發生率［3，9，13-14］，各研究間無統計學異質性（P=0.96，I2=0），采用固定效應模型分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，兩組患兒不良反應發生率比較差異無統計學意義［OR=0.65，95%CI（0.21，2.00），P=0.45］。

圖3 兩組患兒不良反應發生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of ADR incidence in 2 groups

2.4 發表偏倚分析

以總有效率為指標，繪制倒漏斗圖，詳見圖4。由圖4可知，各研究分布不完全對稱，提示納入研究可能存在發表偏倚。

圖4 總有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total effective rates

3 討論

小兒呼吸系統感染常伴有明顯的咳嗽、氣喘、發熱等癥狀，因此在采取抗病毒或抗細菌治療的同時，還需要對癥治療，以期盡快緩解各類癥狀。霧化吸入是重要的對癥治療給藥途徑，能將藥物直接作用于氣道表面的感受器或靶受體發揮作用，使其可從氣道黏膜和肺部直接吸收，迅速發揮藥理作用［15］，是解除氣管痙攣、消除炎性反應、改善通氣、稀釋痰液的重要手段［16］。目前，臨床將一些具有清熱解毒作用的中藥注射劑霧化吸入來治療呼吸道疾病，如注射用細辛腦、注射用痰熱清、喜炎平注射液、注射用炎琥寧等。前3種藥物已有相關Meta分析來系統評價其療效，而注射用炎琥寧尚缺乏相應研究，故筆者采用Meta分析來評價注射用炎琥寧輔助治療小兒呼吸系統感染的療效和安全性。

本次Meta分析共納入11項研究，合計982例患兒［3，5-14］。Meta分析結果顯示，試驗組患兒總有效率顯著高于對照組，咳嗽、氣喘、肺部啰音消失時間和住院時間顯著短于對照組，差異均有統計學意義。說明注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染能顯著提高療效，明顯緩解各種呼吸道癥狀，這可能與炎琥寧能夠減輕炎性反應，使超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素-6（IL-6）的表達水平降低［17］，并能對抗組胺引起的毛細管壁通透性增高、減輕支氣管上皮細胞損傷及肺泡壁充血水腫、解除氣管痙攣、減輕肺淤血［18］的作用機制相關。兩組患兒發熱消退時間比較差異無統計學意義，可能與霧化吸入給藥的作用以局部為主，全身作用有限，對內生致熱原的抑制作用不足以引起體溫調節中樞明顯改變有關。

安全性方面，4項研究報道的不良反應類型各不相同，具體包括煩躁、皮疹、惡心、嘔吐等。兩組患兒均未見嚴重不良反應發生，不良反應發生率比較差異無統計學意義。提示注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染不增加不良反應的發生。由于納入研究對不良反應的關注較少，因此無法進行亞組分析；且各研究中注射用炎琥寧的劑量、霧化液藥物濃度、給藥次數、療程都不盡相同，因此本文所得結論需謹慎對待。注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的安全性還有待進一步考察和評價。

本次研究根據疾病種類的不同，對其中8項研究的總有效率進行了亞組分析［6-13］。Meta分析結果顯示，注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療能提高小兒毛細支氣管炎、小兒皰疹性咽峽炎、小兒急性上呼吸道感染的總有效率。剩余1項研究報道了小兒支氣管肺炎的總有效率，結果為注射用炎琥寧霧化組顯著高于對照組（P＜0.05）［3］。

本次系統評價的局限性包括：（1）納入的11項研究均為中文文獻，檢索中未發現相關外文RCT或qRCT，可能與注射用炎琥寧未在國外使用有關；（2）全部文獻均屬于低質量研究，在隨機、分配隱藏、盲法等方面存在問題；（3）受檢索條件限制，僅納入了公開發表的文獻。這些因素導致了選擇性偏倚、實施偏倚、發表偏倚的高度可能性，而倒漏斗圖也印證了可能存在的發表偏倚。

綜上所述，注射用炎琥寧霧化吸入輔助治療小兒呼吸系統感染的療效較好，有助于改善患兒呼吸道癥狀、縮短住院時間，且不增加不良反應的發生。

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Aerosol Inhalation of Yanhuning for Injection in the Adjuvant Treatment of Children Respiratory System Infections：ASystematic Review

LIU Huimin1，LI Peng1，ZHU Xuesong1，CHEN Fuchao1，LI Chunlei1，WANG Linhai2（1.Dept.of Pharmacy，Dongfeng Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Hubei Shiyan 442008，China；2.Dept.of Pharmacy，People’s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine，Hubei Shiyan 442008，China）

OBJECTIVE：To systematically review the efficacy and safety of the aerosol inhalation of Yanhuning for injection in adjuvant treatment of children respiratory system infections，and provide evidence-based basis for the administration way of off-label drug use in clinic.METHODS：Retrieved from PubMed，Science direct，EMBase，CHKD，VIP and Wanfang Database，randomized controlled trials（RCT）or quasi-randomized controlled trials（qRCT）about the aerosol inhalation of Yanhuning for injection in adjuvant treatment of children respiratory system infections were collected.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software after data extraction and quality evaluation.RESULTS：Totally 11 RCTs were enrolled，involving 982 patients. Results of Meta-analysis showed，the aerosol inhalation of Yanhuning for injection in adjuvant treatment of children respiratory system infections can significantly improve the clinical total effective rate［OR=4.47，95%CI（2.80，7.16），P＜0.001］，shorten breath shortness duration［MD=－2.05，95%CI（－2.86，－1.24），P＜0.001］，cough duration［MD=－1.73，95%CI（－2.34，－1.13），P＜0.001］and pulmonary rales duration［MD=－2.13，95%CI（－3.38，－0.89），P＜0.001］，reduce the hospitalization days［MD=－2.38，95%CI（－2.86，－1.89），P＜0.001］，and not increase the incidence of adverse reactions［OR=0.65，95%CI（0.21，2.00），P=0.45］，nor shorten the fever duration［MD=－1.18，95%CI（－2.58，0.22），P=0.10］.CONCLUSIONS：The aerosol inhalation of Yanhuning for injection can improve the clinical efficacy in adjuvant treatment of children respiratory system infection，it helps to improve respiratory symptoms in children and does not increase the incidence of adverse reactions.

Yanhuning injection；Children respiratory system infections；Aerosol inhalation；Systematic review

R725.6

A

1001-0408（2016）30-4245-04

2015-11-22

2016-09-08）

（編輯：申琳琳）

十堰市科學技術研究與開發項目（No.16Y48）

＊主管藥師，碩士。研究方向：臨床藥學。電話：0719-8272347。E-mail：rice_0909@sina.com

#通信作者：主任藥師，副教授，碩士。研究方向：醫院藥學。電話：0719-8272354。E-mail：949420853@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.22