替勃龍片治療老年性陰道炎療效的系統評價

凃 靜，張世應（1.華潤武鋼總醫院藥械中心，武漢 430080；.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院藥劑科，武漢 430080）

替勃龍片治療老年性陰道炎療效的系統評價

凃 靜1＊，張世應2（1.華潤武鋼總醫院藥械中心，武漢 430080；2.華中科技大學同濟醫學院附屬梨園醫院藥劑科，武漢 430080）

目的：系統評價替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效，為臨床治療提供循證參考。方法：計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫，收集替勃龍片治療老年性陰道炎的隨機對照試驗（RCT），提取資料并進行質量評價后，采用Rev Man 5.2統計軟件對同質性結果進行Meta分析。結果：共納入10項RCT，合計909例患者。Meta分析結果顯示，替勃龍片能顯著提高老年性陰道炎患者的治愈率［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］、陰道脫落細胞成熟指數評分［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］和陰道健康狀況評分［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］，降低復發率［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］和陰道炎癥評分［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］，差異均有統計學意義。結論：替勃龍片治療老年性陰道炎臨床療效較好，可以提高患者的陰道黏膜雌激素，改善陰道環境，降低復發率。

替勃龍片；老年性陰道炎；臨床療效；Meta分析

老年性陰道炎也稱為萎縮性陰道炎，是絕經期婦女常見的多發病之一，治療不及時或用藥不合理，可使陰道炎經久不愈，嚴重影響患者的生活質量。臨床研究證實，老年性陰道炎的發病與患者卵巢功能衰退、雌激素水平下降有關，因此適當補充雌激素是治療本病的主要方法［1］。替勃龍系天然雌二醇，是一種組織選擇性雌激素活性調節劑，其能在人體不同部位產生不同的代謝產物，從而發揮不同的激素活性［2］。目前，國內外學術期刊發表的替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床觀察均為小樣本量的隨機對照試驗（RCT），結論可信度較低，導致該治療方案尚未被臨床完全認可。因此，本研究采用Meta分析的方法系統評價了替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效，以期為臨床提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 原始資料為已公開發表的RCT，盲法不限；語種限定為中文或英文。中文期刊為入選《中國科技核心期刊目錄（2014年版）》的權威核心類期刊。

1.1.2 研究對象 年齡≥50歲的女性患者，符合《婦產科學》［3］中陰道炎的相關診斷標準，無嚴重肝、腎功能損害和激素使用禁忌證。

1.1.3 干預措施 對照組患者在補充雌激素、增強陰道抵抗力、調節陰道酸度、抑制細菌生長環境等常規治療的基礎上通過陰道給予甲硝唑、替硝唑或安慰劑，試驗組患者在對照組治療的基礎上加服替勃龍片，劑量≤2.5 mg/d，連用7 d后改為隔天服用，療程不限。

1.1.4 結局指標 ①治愈率（患者自覺癥狀消失；外陰黏膜、陰道黏膜及宮頸黏膜恢復正常，陰道清潔度為Ⅰ度［4］，治愈率=治愈例數/總例數×100%）；②復發率（經治療后患者臨床癥狀、體征消失，白帶涂片正常，但隨后癥狀再現、白帶涂片異常［4］，復發率=復發例數/總例數×100%）；③陰道脫落細胞成熟指數（MV）評分；④陰道炎癥評分；⑤陰道健康狀況評分。

1.1.5 排除標準 非RCT、基礎研究（藥理作用機制、藥動學等）、數據前后矛盾、原始數據不完整、綜述、重復報道文獻等。

1.2 檢索策略

計算機檢索PubMed、Medline、中國期刊全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫、中文科技期刊數據庫和萬方數據庫；手工使用百度、谷歌等搜索軟件檢索相關資料及參考文獻目錄，檢索年限為各數據庫建庫起至2015年5月。中文檢索詞包括“替勃龍”“老年性陰道炎”“隨機對照研究”；英文檢索詞包括“Tibolone”“Senile vaginitis”“Randomized controlled trials（RCT）”。

1.3 資料提取

由兩位研究者獨立依據預定的文獻納入標準對檢索出的引文信息進行篩選，剔除明顯不合格的文獻，對不能肯定的文獻檢索全文后再進行篩選。如果有疑問或者分歧，通過與作者聯系獲得信息后決定取舍，必要時由第三位研究者協助解決分歧。提取數據包括：（1）研究者姓名、發表時間及期刊名、納入文獻質量評價相關數據；（2）受試者基線特征（年齡、性別等）；（3）干預措施（常規治療方法、相關藥物用法用量、療程等）；（4）結局指標。

1.4 質量評價

根據Cochrane 5.1系統評價員手冊對納入文獻進行質量評價，具體包括隨機方法、分配隱藏、盲法和失訪/退出及其處理4個方面。將研究質量分為A、B、C級。A級：低度偏倚，完全滿足以上4條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小；B級：中度偏倚，其中1條或1條以上的標準為部分滿足，有發生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中1條或1條以上的標準完全不滿足，有發生偏倚的高度可能性。

1.5 統計學方法

采用Rev Man 5.2統計軟件進行Meta分析。計數資料采用相對危險度（RR）；計量資料采用標準均數差（SMD），各效應量均以95%置信區間（CI）表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性，顯著水平為α=0.01。如果P≥0.10，I2≤50%，表明各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型分析；反之，采用隨機效應模型分析。采用倒漏斗圖分析潛在的發表偏倚；采用敏感性分析檢測Meta分析結果的穩定性。

2 結果

2.1 納入研究基本信息

初檢出76篇文獻，閱讀題目、摘要和全文后，逐層篩選，最終納入10篇（項）研究，其中英文文獻2篇，中文文獻8篇，合計909例患者［4-13］。其中，對照組461例，患者年齡為52～71歲，絕經時間為3～12年；試驗組448例，患者年齡為53～72歲，絕經時間為2～14年。2項研究給予安慰劑［5-6］；1項研究給予甲硝唑片0.2 g/d，每晚1片，陰道給藥［4］；5項研究給予替硝唑泡騰片0.2 g/片，每晚1片，陰道給藥［7-9，11，13］；2項研究給予復方甲硝唑栓，每晚1枚，陰道給藥［10，12］。1項研究療程為24周［5］，1項研究為12周［6］，其余研究均為8周。

2.2 方法學質量評價結果

10項研究均為RCT，其中2項研究描述了具體的隨機方法［7，9］，其余研究雖提及“隨機”，但未提及具體的隨機方法；2項研究提到了盲法，均采用“雙盲”［5-6］；5項研究描述了隨訪/退出［5-6，8-9，11］。所有研究均進行了基線分析，基線相似，組間具有可比性。10項研究的綜合質量評價結果為6篇B級［5-9，11］，4篇C級［4，10，12-13］。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 治愈率 6項研究報道了治愈率［4，8-12］，各研究間無統計學異質性（P=0.23，I2=27%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖1。Meta分析結果顯示，試驗組患者治愈率顯著高于對照組，差異有統計學意義［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］。

圖1 兩組患者治愈率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of cure rate in 2 groups

2.3.2 復發率 4項研究報道了復發率［4，8-9，11］，各研究間無統計學異質性（P=0.56，I2=0），采用固定效應模型進行分析，詳見圖2。Meta分析結果顯示，試驗組患者復發率顯著低于對照組，差異有統計學意義［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］。

圖2 兩組患者復發率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of recurrence rate in 2 groups

2.3.3 MV評分 8項研究報道了MV評分［5-11，13］，各研究間無統計學異質性（P=0.41，I2=2%），采用固定效應模型進行分析，詳見圖3。Meta分析結果顯示，試驗組患者MV評分顯著高于對照組，差異有統計學意義［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］。

圖3 兩組患者MV評分的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of MV in 2 groups

2.3.4 陰道炎癥評分 9項研究報道了陰道炎癥評分［5-13］，各研究間有統計學異質性（P＜0.01，I2=80%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖4。Meta分析結果顯示，試驗組患者陰道炎癥評分顯著低于對照組，差異有統計學意義［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］。

圖4 兩組患者陰道炎癥評分的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of vaginitis score in 2 groups

2.3.5 陰道健康狀況評分 7項研究報道了陰道健康狀況評分［7-13］，各研究間有統計學異質性（P＜0.001，I2=76%），采用隨機效應模型進行分析，詳見圖5。Meta分析結果顯示，試驗組患者的陰道健康狀況評分顯著高于對照組，差異有統計學意義［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］。

圖5 兩組患者陰道健康狀況評分的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis of vaginal health score in 2 groups

2.3.6 亞組分析 按照對照組用藥不同進一步行亞組分析，結果見表1。

表1 對照組不同藥物的Meta分析結果Tab 1 Results of Meta-analysis of different drug in control group

2.4 敏感性分析

Meta分析結果與納入分析的研究質量和樣本量有關。以治愈率為主要評價指標，按照納入研究的質量進行亞組分析，結果見表2。由表2可知，本次Meta分析結果不以納入研究質量和樣本量的改變而變化，說明Meta分析穩定性較好，結果可靠。

表2 治愈率的敏感性分析結果Tab 2 Sensitivity analysis of cure rate

2.5 發表偏倚分析

以治愈率為指標繪制倒漏斗圖，詳見圖6。由圖6可知，大部分數據點基本對稱地分布在倒漏斗圖的中上部，但個別數據點離對稱軸較遠，提示納入文獻可能存在發表偏倚。

圖6 治愈率的倒漏斗圖Fig 6 Funnel plot of curerate

2.6 安全性

納入研究中有2項研究報道了替勃龍片致不良反應［4-5］，其中1項研究報道有2例患者出現陰道出血［5］，1項研究報道有1例患者四肢局部皮疹，1例患者胃腸道不適［4］，其余均未發現與替勃龍片相關的不良反應發生。替勃龍片說明書指出，替勃龍耐受性較好，不良反應發生率較低，主要為陰道出血，由用藥劑量過大引起，因此推薦劑量為2.5 mg/d。本次Meta分析納入的10項研究中，除2項研究給予2.5 mg/d劑量外［5-6］，其余均給予1.25 mg/d的劑量，說明按照替勃龍片說明書的推薦劑量是比較安全的。

3 討論

李鳳云［14］研究發現，老年性陰道炎患者占絕經期婦女的58.6%，且絕經時間越長老年性陰道炎構成比越高，陰道健康評分越低，陰道萎縮越嚴重。臨床研究證實，老年性陰道炎主要因卵巢功能衰退、雌激素水平降低、陰道壁萎縮、黏膜變薄、上皮細胞糖原含量減少、陰道pH上升、局部抵抗力降低，致病菌容易入侵繁殖而引起炎癥反應［15］。因此，老年性陰道炎的治療原則為提高陰道抵抗力，抑制細菌生長，補充雌激素。

本研究采用Meta分析的方法系統評價了替勃龍片治療老年性陰道炎的療效，并與常規藥物進行了對比。結果顯示，試驗組患者治愈率［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］、MV評分［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］和陰道健康狀況評分［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］顯著高于對照組，復發率［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］和陰道炎癥評分［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］顯著低于對照組，差異均有統計學意義。說明替勃龍片治療老年性陰道炎療效優于甲硝唑片、復方甲硝唑栓和替硝唑泡騰片，可以通過提高陰道黏膜雌激素，改善陰道環境來提高局部抵抗力，進而提高臨床療效。

本次Meta分析的局限性包括：納入的研究大多未提及具體的隨機方法、盲法等的具體實施情況，可能產生選擇及測量偏倚，從而影響最終的系統評價結果；此外，納入研究樣本量均較小，使分析結果缺乏權威性。

綜上所述，替勃龍片治療老年性陰道炎臨床療效較好，可以提高患者的陰道黏膜雌激素，改善陰道環境，降低復發率。

［1］馬麗霞，南靜.保婦康栓與雌激素配伍治療老年性陰道炎42例療效觀察［J］.陜西醫學雜志，2011，40（5）：628.

［2］樊尚榮.2006年美國疾病控制中心陰道炎的治療方案［J］.中國全科醫學，2006，9（18）：1 529.

［3］謝幸，茍文麗.婦產科學［M］.8版.北京：人民衛生出版社，2013：

［4］佟玉靜，王曉敏.3種不同用藥方案治療老年萎縮性陰道炎的臨床療效比較［J］.中國藥房，2012，23（28）：2 636.

［5］Botsis D，Kassanos D，Kalogirou D，et al.Vaginal ultrasound of the endometrium in postmenopausal women with symptoms of urogenital atrophy on low-dose estrog-en or tibolone treatment：a comparison.［J］.Matur，1997，26（1）：57.

［6］Morais Socorro M，Cavalcanti MA，Martins R，et al.Safety and efficacy of tibolone and menopausal transition：a randomized，double-blind placebo-controlled trial.［J］. Gyn Endocrinol，2012，28（6）：483.

［7］馮艷茹.替硝唑泡騰片聯合替勃龍片治療老年性陰道炎的臨床療效觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2014，22（2）：108.

［8］李玉霞.利維愛聯合替硝唑泡騰片治療老年性陰道炎效果觀察［J］.山東醫藥，2009，49（15）：48.

［9］王偉，賀海斌.利維愛聯合替硝唑泡騰栓治療老年性陰道炎的臨床療效分析［J］.海峽藥學，2013，25（6）：117.

［10］王崢艷.利維愛聯合復方甲硝唑栓治療老年性陰道［J］.中國藥業，2014，23（13）：75.

［11］秦柳平.替勃龍片聯合保婦康栓治療老年性陰道炎的臨床觀察［J］.臨床和實驗醫學雜志，2013，12（10）：788.

［12］繆縉，陳寶霞.替勃龍片聯合復方甲硝唑栓劑治療老年性陰道炎的臨床［J］.中國老年學雜志，2011，31（17）：3 410.

［13］郝茜.利維愛聯合替硝唑泡騰片治療老年性陰道炎的療效和安全性分析［J］.實用醫學雜志，2009，25（7）：1 139.

［14］李鳳云.老年性陰道炎發病現狀分析［J］.中國臨床研究，2002，17（6）：48.

［15］蕓竹，張伶俐，申向黎.藥物治療老年性陰道炎的研究進展［J］.華西藥學雜志，2008，23（3）：367.

（編輯：申琳琳）

Systematic Review of Efficacy of Tibolone Tablet in the Treatment of Senile Vaginitis

TU Jing1，ZHANG Shiying2（1.Equipments Center of Huarun Wu Steel General Hospital，Wuhan 430080，China；2.Dept.of Pharmacy，Affiliated Liyuan Hospital of Tongji Medical College，Huazhong University of Science and Technology，Wuhan 430080，China）

OBJECTIVE：To systematically review the clinical efficacy of Tibolone tablet in the treatment of senile vaginitis，and provide evidence-based reference for clinical treatment.METHODS：Retrieved from PubMed，Medline，CJFD，CBM，VIP and Wangfang Database，randomized controlled trials（RCT）about Tibolone tablet in the treatment of senile vaginitis were collcted.Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.2 software after data extract and quality evaluation.RESULTS：Totally 10 RCTs were enrolled，involving 909 patients.Results of Meta-analysis showed Tibolone tablet can significantly improve the cure rate of senile vaginitis［RR=1.46，95%CI（1.32，1.61），P＜0.001］，maturation vaginal cell index score［SMD=1.83，95%CI（1.65，2.01），P＜0.001］and vaginal health score［SMD=1.56，95%CI（1.21，1.92），P＜0.001］，reduce recurrence rate［RR=0.07，95%CI（0.02，0.18），P＜0.001］and vaginitis score［SMD=－1.44，95%CI（－1.79，－1.08），P＜0.001］.CONCLUSIONS：Tibolone tablet has good clinical efficacy in the treatment of senile vaginitis，it can improve the vaginal mucosa estrogen and vaginal environment，reduce recurrence rate.

Tibolone tablet；Senile vaginitis；Clinical efficacy；Meta-analysis

R978.1

A

1001-0408（2016）30-4249-04

2015-10-30

2016-08-09）

＊副主任藥師。研究方向：醫院藥學。電話：027-86487399。E-mail：826898589@qq.com

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2016.30.23