加味柴平湯對HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床研究

葉崢嶸+杜衛星+吳琳

[摘要]為觀察在“大辨證理論”指導下結合“攻下排毒”和“中藥現代藥理研究”認識組合而成的加味柴平湯治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床效果，選擇119例HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，隨機分為治療組69例，對照組50例。治療組采用加味柴平湯治療（每日1劑分2次口服，每周服用6劑），對照組采用拉米夫定治療（每次100 mg，每日1次），共用藥48周。2組患者分別在治療12，24，36，48周進行肝功能、血清HBV-DNA和臨床癥狀的觀察，并對停藥后24和48周的患者進行ALT和血清HBV-DNA的隨訪。治療組在24周總有效率與對照組比較無統計學差異，但在12，36，48周總有效率高于對照組（P<0.05）；在12，36，48周改善肝功能方面優于對照組（P<0.01或P<0.05），但在24周改善ALT方面與對照組比較無統計學差異；在12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對照組（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對照組比較無統計學差異；在12，24，36周HBV-DNA陰轉率低于對照組（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA陰轉率與對照組比較無統計學差異；在12周和24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛優于對照組（P<0.01或P<0.05），但在36周和48周改善疲乏和脅痛方面與對照組比較無統計學差異；患者的ALT在停藥后24和48周異常率明顯低于對照組（P<0.01），血清HBV-DNA定量異常率在停藥后24周與對照組比較無統計學差異，但在48周則低于對照組（P<0.05）。加味柴平湯長期用藥與間歇用藥相結合對HBeAg陰性慢性乙型肝炎具有較好的臨床療效，應進一步在辨病施治與辨證論治相結合指導下優化和完善其處方組成，并開展其對肝纖維化和生存質量影響的臨床研究。

[關鍵詞]大辨證理論； 加味柴平湯； HBeAg陰性慢性乙型肝炎； 臨床療效

[Abstract]To observe the clinical efficacy of modified Chaiping decoction for HBeAg-negative chronic hepatitis B under DaBianZheng theory（syndrome differentiation theory） guidance with understanding of purgative detoxing and modern pharmacology research of traditional Chinese medicine. The patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B（n=119） were randomly divided into treatment group（n=69） and control group（n=50）. The patients in treatment group were treated with the modified Chaiping decoction（6 doses per week， one dose every day in two times by oral administration）， and the patients in control group were treated with lamivudine（LAM） （100 mg/time， once a day）. All of patients were treated for 48 weeks. The liver functions， levels of DNA of hepatitis B virus （HBV-DNA） and clinical symptoms were observed at weeks 12， 24， 36 and 48 in both groups. The levels of ALT and HBV-DNA in serum were also observed 24 weeks and 48 weeks after treatment in two groups. There was no significant difference in total effective rate between treatment group and control group at week 24， but the total effective rate in treatment group was higher than that in the control group at weeks 12， 36 and 48（P<0.05）； the improvement of liver functions in the treatment group was superior than that in the control group at weeks 12， 36 weeks and 48（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 24； the improvement of serum HBV-DNA in the treatment group was significantly lower than that in the control group at week 12（P<0.01）， but there was no significant difference at weeks 24， 36 and 48； the negative converse rate of serum HBV-DNA in the treatment group was lower than that in the control group at weeks 12， 24 and 36（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference at week 48； the improvement of fatigue， lassitude， abdominal distension and hypochondriac pain in treatment group was significantly better than that in the control group at weeks 12 and 24（P<0.01 or P<0.05）， but there was no significant difference in the improvement of fatigue and hypochondriac pain at weeks 36 and 48； the abnormal rate of ALT in treatment group was significantly lower than that in the control group 24 weeks and 48 weeks after drug withdrawal（P<0.01）； there was no significant difference in abnormal rate of serum HBV-DNA 24 weeks after drug withdrawal， but it was significantly lower than that in the control group 48 weeks after drug withdrawal（P<0.05）. Modified Chaiping decoction with combination of long term medication and intermittent administration showed better clinical efficacy on HBeAg-negative chronic hepatitis B. Its prescription compositions shall be further optimized and consummated under guidance of disease differentiation and syndrome differentiation， and its clinical research on hepatic fibrosis and living quality shall be carried out.

[Key words]DaBianZheng theory； modified Chaiping decoction； HBeAg-negative chronic hepatitis B； clinical efficacy

doi：10.4268/cjcmm20162026

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者根據血清HBeAg的狀況可以分為HBeAg陽性和陰性2種。相關臨床與基礎研究資料表明^[1-3]，HBeAg陰性CHB不僅在CHB患者中所占的比例逐年增高，而且相對于HBeAg陽性的CHB患者來說肝組織損害嚴重，更易發展為肝硬化、肝細胞癌。因此，國內外將HBeAg陰性的CHB的治療和研究都提到了一個很重要位置。筆者根據恩師劉國強教授所提出的“大辨證理論”指導疑難病中西醫結合治療思路^[4]，通過“慢性乙肝中醫證型與病毒復制關系的回顧性研究”所發現的“濕濁之邪與乙肝病毒密切相關”^[5]，以祛除濕邪為核心并結合“攻下排毒”和“中藥現代藥理研究”治療CHB的臨床經驗^[6]，組合成中藥復方加味柴平湯（柴平湯加僵蠶、姜黃、丹參、檳榔、田基黃、垂盆草、葉下珠）應用于CHB的臨床治療，對HBeAg陽性CHB具有較好的臨床療效^[7]。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

1.1.1 納入標準 ①符合2005年中華醫學會肝病學分會和感染病學分會發布的《慢性乙型肝炎防治指南》（以下簡稱“指南”）^[8]中HBeAg陰性慢性乙型肝炎的診斷標準；②1.0×10⁶ copies·mL^-1>血清HBV-DNA定量>1.0×10³ copies·mL^-1；③ALT>40 IU· L^-1；④年齡18～65歲。

1.1.2 排除標準 ①不符合診斷標準者；②合并有HCV，HDV 和HEV 等其他病毒感染者；③近期服用損傷肝臟藥物或嗜酒者；④自身免疫性肝病或遺傳性肝病患者；⑤3個月內接受過系統抗病毒或免疫調節劑、腎上腺皮質激素治療者；⑥妊娠、哺乳期婦女或有心腦血管疾病、腎臟病、糖尿病、高血壓病、精神病、甲狀腺功能異常及其他嚴重并發癥者和明顯的造血系統疾病者；⑦依從性差者。

1.2 病例分組和治療方法

將2006年1月—2014年12月在陜西中醫學院專家門診部和金秋門診部及陜西中醫學院第二附屬醫院名老中醫工作室接受治療并符合上述病例選擇的160例CHB患者隨機分為治療組和對照組。治療組采用加味柴平湯固定方（藥物組成：柴胡、黃芩、蒼術、厚樸、陳皮、僵蠶、姜黃、檳榔各10 g，丹參20 g，田基黃、垂盆草、葉下珠各30 g）治療，每日1劑，常規煎煮后分2次口服，每周服用6 d（間歇1 d）；對照組采用拉米夫定（lamivudine，LAM）片（葛蘭素史克公司生產，每片100 mg）口服治療，每日1次，每次100 mg。2組患者用藥周期均為48周。

1.3 觀察項目

2組患者均在治療前和治療后12，24，36，48周進行肝功能ALT，AST，TBil和血清HBV-DNA定量檢測，并觀察患者的臨床癥狀（如疲乏、納差、腹脹和脅痛等）變化。為了客觀評價臨床癥狀的改善，對其進行分級計分。0分：無顯著癥狀；1分：癥狀較輕僅偶爾出現；2分：癥狀時輕時重或反復出現；3分：癥狀持續出現且較重。治療結束后又在停藥24，48周對2組患者的肝功能ALT和血清HBV-DNA定量進行了隨訪。

1.4 療效評價

參照《中藥新藥臨床研究指導原則（2002試行）》^[9]及相關文獻制定。顯效：臨床癥狀消失，肝功能恢復正常，血清HBV-DNA轉陰（≤1.0×10³copies·mL^-1）；有效：臨床癥狀消失，肝功能恢復正常；無效：未達到上述標準。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行分析，組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，率的比較采用χ²檢驗。P<0.05有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

臨床觀察結束后，獲得完整研究資料的治療組患者為69例，對照組為50例。其中治療組男性55例，女性14例，平均年齡（43.6±15.3） 歲，平均病程（16.8±7.2） 年，肝功能ALT，AST分別為（129.8±75.3），（111.1±71.5） IU·L^-1，TBil（32.4±18.7） μmol·L^-1，血清HBV-DNA lg（4.34±0.59） copies·mL^-1；對照組中男性41例，女性9例，平均年齡（39.8±14.9） 歲，平均病程（18.3±9.4） 年，肝功能ALT，AST分別為（136.2±82.3），（125.1±87.6） IU·L^-1，TBil（29.7±16.2） μmol·L^-1，血清 lgHBV-DNA值為（4.18±0.91） copies·mL^-1。2組病例在性別、年齡、值為病程、肝功能、病原學檢測等方面經統計學處理，差異無統計學意義。

2.2 2組患者治療后的有效率情況

同期比較，治療組在12，24周的顯效率低于對照組（P<0.05），在36，48周與對照組比較無統計學差異；在12，24，36，48周的有效率明顯高于對照組（P<0.01）；在24周的總有效率與對照組比較無統計學差異，但在12，36，48周的總有效率高于對照組（P<0.05），見表1。

2.3 2組患者治療后肝功能和血清HBV-DNA的變化情況

2組患者治療后異常的肝功能和血清HBV-DNA較治療前均有所改善（P<0.01或P<0.05）。同期比較，治療組在12，36，48周改善肝功能方面優于對照組（P<0.01或P<0.05），在24周改善AST和TBil方面明顯優于對照組（P<0.01），但在改善ALT方面與對照組比較無統計學差異；治療組在12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對照組（P<0.01），但在24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對照組比較無統計學差異，見表2。

2組患者治療后，治療組的ALT，AST和TBil復常率及HBV-DNA陰轉率在36，48周較治療前均有所提高（P<0.01或P<0.05），AST復常率和HBV-DNA陰轉率在24周也較治療前有所提高（P<0.05）；對照組的ALT復常率和HBV-DNA陰轉率在36，48周較治療前有明顯提高（P<0.01）。同期比較，治療組在12，36，48周ALT，AST和TBil復常率優于對照組（P<0.01或P<0.05），在24周AST和TBil復常率優于對照組（P<0.05），但ALT復常率與對照組比較無統計學差異；治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉率低于對照組（P<0.01或P<0.05），但在48周HBV-DNA陰轉率與對照組比較無統計學差異，見表3。

2.4 2組患者治療后臨床癥狀的改善情況

2組患者治療后臨床癥狀較治療前均有明顯改善（P<0.01）。同期比較，治療組在12，24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛方面優于對照組（P<0.01或P<0.05）；在36，48周，治療組在改善納差和腹脹方面明顯優于對照組（P<0.01），但在改善疲乏和脅痛方面與對照組比較無統計學差異，見表4。

2.5 2組患者治療結束停藥后ALT和血清HBV-DNA定量的異常情況

2組患者停藥后ALT和血清HBV-DNA定量均有異常改變。同期比較，治療組患者的ALT在停藥后24，48周異常率明顯低于對照組（P<0.01），血清HBV-DNA定量異常率在停藥后24周與對照組比較無統計學差異，但在48周則低于對照組（P<0.05），見表5。

3 討論

CHB是嚴重影響人類公共衛生的重大社會問題^[10]，而中醫藥在該病的治療方面積累了豐富的經驗。世界肝病權威漢斯·玻柏教授生前曾預言“肝炎根治的希望在中醫藥”。開展CHB的中醫藥治療，在治療思路方面應采用辨病施治與辨證論治相結合^[11]，充分考慮病與證兩方面，既有西醫學的診斷，又有中醫證的分析，辨病在先，辨證在疾病框架內進行，治法和方藥既針對病的規律，又針對證的特點，這樣就可能達到病與證兩方面的療效體現^[12]。“大辨證理論”是運用循證醫學方法，以中醫傳統的辨證方法為基礎，對明確西醫診斷的某種疾病進行臨床流行病學調查，應用多因素量化分析方法探討該病西醫發病關鍵因素與中醫常見證候特征的相關性，以期認識中醫的“證（病機）”和西醫的“病”之間存在的相互關系^[13]，繼而針對其進行立法處方，來實現中醫藥在疾病辯證和辨病兩方面療效的相互統一。通過該理論的指導，本團隊開展了CHB患者中醫證型與病毒復制關系的回顧性研究^[5]，發現與濕濁證候特征相關的患者病毒復制比較活躍，提出中醫藥治療CHB應以祛除濕邪為核心。柴平湯出自《重訂通俗傷寒論》，方中平胃散燥濕運脾，行氣和胃；小柴胡湯調理氣機，暢通三焦，是治療肝炎的常用之劑。因此被選為治療CHB的基本方。同時，根據肝炎患者由于腸道細菌及其降解產物吸收入血加重肝細胞損傷的機制配伍“消積下氣行水”的檳榔以“攻下排毒”，并根據“中藥現代藥理研究”加入垂盆草（降酶）、田基黃（降低膽紅素）和葉下珠（抗乙肝病毒），組合成復方加味柴平湯用于CHB的臨床治療。本研究結果顯示，該方對HBeAg陰性的CHB具有較好的治療作用，不僅能改善患者的肝功能和臨床癥狀，而且有抑制HBV的作用，且停藥后肝功能和病毒的異常率低于拉米夫定。

乙型肝炎病毒（HBV）介導的免疫應答在CHB的發生中發揮著重要的作用。針對HBeAg陰性的CHB治療，不僅要針對HBV使用抗病毒藥物，還應調節患者機體的免疫應答。LAM作為一種最早、應用最廣泛的核苷類似物類抗病毒藥物，通過競爭性的抑制病毒DNA鏈合成和延長，能夠較好的抑制病毒復制，預防HBV相關肝病的發生。在上述研究中，在LAM直接抑制病毒的作用下，治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉率低于對照組（P<0.01或P<0.05），同時隨著血清HBV-DNA的控制，患者的肝功能和臨床癥狀較治療前均有改善（P<0.01或P<0.05）；加味柴平湯是在“大辨證理論”指導下結合“攻下排毒”和“中藥現代藥理研究”形成的中藥，具有多靶點多途徑的效應。上述研究表明，治療組在12，36，48周改善肝功能方面優于對照組（P<0.01或P<0.05），在12周和24周改善疲乏、納差、腹脹和脅痛優于對照組（P<0.01或P<0.05）。隨著治療時間的延長，LAM容易產生HBV聚合酶基因區YMDD耐藥變異而影響治療應答。有學者認為中醫藥治療CHB的優勢主要體現在調節機體的免疫功能來清除HBV^[14]，而轉氨酶的升高是機體免疫功能增強，開始主動攻擊病毒、清除病毒的標志^[15]，治療組在24周改善ALT方面與對照組比較無統計學差異，但繼12周改善血清HBV-DNA方面明顯低于對照組（P<0.01）后，24，36，48周改善血清HBV-DNA方面與對照組比較無統計學差異，可能與上述情況有關。同時，治療組在12，24，36周HBV-DNA陰轉率低于對照組（P<0.01或P<0.05），在48周HBV-DNA陰轉率與對照組比較無統計學差異，可能與這種間接的抗病毒效應在抑制HBV復制時不同于LAM的直接作用及容易產生耐藥變異有關。

鑒于“指南”對于CHB治療總體目標獲得時限不確定性，長期正確的堅持用藥是治療該病的正確選擇；而間歇性的使用中醫藥使機體逐步恢復自身的抗邪能力，應該更合乎中醫藥“以調為主，以平為期”的特點。因此CHB的中醫藥治療需要長期用藥與間歇用藥相結合^[11]。在上述研究過程中，每次為患者開具6付中藥處方，囑其每天1付連續服用，沒有藥的下周同一時間來復診1次，較好的增加了患者的復診率和依從性，有效觀察了相關信息。當然，這種用藥方法的意義還應在以后治療中與持續用藥進行對照研究。同時，患者用藥后的治療效果對修正診斷和調整用藥方案具有重要的作用。本研究結果顯示，在36周和48周，治療組在改善疲乏和脅痛方面與對照組比較無統計學差異，提示應進一步在“大辨證理論”指導下優化和完善加味柴平湯治療HBeAg陰性CHB的處方組成。便溏也是CHB常見的臨床癥狀，但由于本方在配伍中應用了“攻下排毒”的檳榔，患者用藥后多訴便溏出現率明顯增加，多為每日1～2次，暢利瀉下黑色稀糞且便后自覺身體舒服，停用該藥后大便均恢復正常。且該藥所具有的“消積行水”功效有助于濕濁的驅除。因此在上述研究中沒有觀察便溏這一癥狀。此外，進行中醫藥治療CHB的臨床療效評價應圍繞改善癥狀和微觀檢查指標應答及生存質量3個方面來進行^[16]，本研究雖然開展了疲乏、納差、腹脹、脅痛等臨床癥狀和ALT，AST，TBil等肝功能指標及血清HBV-DNA的觀察，但針對HBeAg陰性CHB患者肝組織病理學高發的炎癥甚至纖維化，還需進一步通過 APRI評分、FIB-4指數和瞬時彈性成像等指標進行相關研究；同時，本研究由于觀察時間有限，未能開展加味柴平湯對生存質量影響的研究，應繼續開展相關患者的隨訪，以收集有關信息。

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[責任編輯 曹陽陽]