華法林單純抗凝對2型糖尿病合并肺栓

華法林單純抗凝對2型糖尿病合并肺栓塞患者

血流動力學及肺功能的影響

霍志榮

廣東省東莞市第三人民醫院呼吸科，廣東東莞 523000

[摘要] 目的 探討華法林單純抗凝對2型糖尿病（T2DM）合并肺栓塞患者血流動力學及肺功能的影響。 方法 將廣東省東莞市第三人民醫院2010年10月～2014年12月收治的72例T2DM合并肺栓塞患者按照治療方法分為對照組（n=35）與觀察組（n=37），分別給予肝素與華法林進行抗凝治療。比較兩組治療前后血流動力學相關指標、肺功能相關指標、英國醫學研究理事會（MRC）呼吸困難量表評分、日常生活活動能力（ADL）評分及6 min步行距離（6MWD）、血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平、凝血功能相關指標。 結果 兩組治療后全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容、纖維蛋白原水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。觀察組治療后一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積預計值（FEV1%）、用力肺活量（FVC）均顯著高于治療前及對照組（P < 0.05）。兩組治療后MRC呼吸困難量表評分均顯著低于治療前，ADL評分高于治療前及6MWD長于治療前（P < 0.05）；兩組治療后MRC呼吸困難量表評分、ADL評分及6MWD比較差異有統計學意義（P < 0.05）。兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。兩組治療后凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶時間（APTT）均顯著長于治療前，國際標準化比值（INR）顯著高于治療前（P < 0.05或P < 0.01），兩組治療后上述指標比較差異有統計學意義（P < 0.05）。 結論 華法林與肝素均對T2DM合并肺栓塞血流動力學、肺功能及凝血功能產生影響，但華法林影響更大，說明華法林治療T2DM合并肺栓塞效果更顯著。

[關鍵詞] 2型糖尿病合并肺栓塞；肝素；華法林；肺功能；血流動力學；凝血功能

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2016）02（a）-0064-05

Impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism patients

HUO Zhirong

Department of Respiration， the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province， Dongguan 523000， China

[Abstract] Objective To investigate the impact of Warfarin anticoagulation alone on hemodynamics and pulmonary function in type 2 diabetes mellitus （T2DM） complicated with pulmonary embolism patients. Methods 72 cases of T2DM complicated with pulmonary embolism patients treated in the Third People′s Hospital of Dongguan City， Guangdong Province from October 2010 to December 2014 were divided into control group （n=35） and observation group （n=37） according to the treatment method. Heparin and Warfarin anticoagulation was used in control group and observation group respectively. The related parameters of hemodynamics， related parameters of pulmonary function， medical research council （MRC） dyspnea scale score， activity of daily living （ADL） score， 6MWD， TNF-α， MCP-1 and related parameters of coagulation function before and after treatment between two groups were compared. Results The levels of whole blood viscosity， plasma viscosity， hematocrit and fibrinogen after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. FEV1， FEV1%， FVC after treatment in observation group were significantly higher than before treatment and control group （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores after treatment in two groups were significantly lower than before treatment， ADL scores after treatment in two groups were higher than before treatment， 6MWD after treatment in two groups were longer than before treatment （P < 0.05）. MRC dyspnea scale scores， ADL scores and 6MWD after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Serum levels of TNF-α and MCP-1 after treatment in two groups were significantly lower than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， the levels of above parameters after treatment in observation group were significantly lower than those in control group （P < 0.05）. PT and APTT after treatment in two groups were longer than before treatment， INR after treatment in two groups were higher than before treatment （P < 0.05 or P < 0.01）， above parameters after treatment in two groups were compared， with statistical differences （P < 0.05）. Conclusion Warfarin and Heparin are impact on hemodynamics， pulmonary function and coagulation function in T2DM complicated with pulmonary embolism， but Warfarin influence is greater， that Warfarin is more effective in the treatment of T2DM complicated with pulmonary embolism.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus complicated with pulmonary embolism； Heparin； Warfarin； Pulmonary function； Hemodynamics； Coagulation function

目前，對2型糖尿病（T2DM）血管并發癥的研究主要集中于周圍動脈病變特別是缺血性糖尿病足的研究，對靜脈病變尤其是深靜脈血栓形成的臨床研究未得到充分地重視[1]。近年來，T2DM患者下肢深靜脈血栓的發生率呈現逐年上升的發展趨勢，由于血栓脫落而造成肺栓塞的臨床發病率及病死率也隨之上升，對患者生命質量造成了極大損傷。因此，應加強對T2DM合并肺栓塞患者進行有效治療，以改善其臨床癥狀[2-3]。目前，臨床上常見的治療方法為肝素抗凝治療。本研究采用華法林抗凝療法對T2DM合并肺栓塞進行治療，探討該方法對T2DM合并肺栓塞患者血流動力學及肺功能的影響，旨在對華法林治療T2DM合并肺栓塞的效果進行初步探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

入組對象為2010年10月～2014年12月入住廣東省東莞市第三人民醫院（以下簡稱“我院”）的72例T2DM合并肺栓塞患者，按照治療方法分為對照組（n=35）與觀察組（n=37）。對照組35例患者中，男19例，女16例；年齡27～73歲，平均（53.28±6.55）歲；臨床表現：呼吸窘迫12例，心悸9例，胸部疼痛7例，咳嗽或咳血7例；患者從出現癥狀到入院治療時間為3 h～2周，平均（3.29±0.21）d。觀察組37例患者中，男22例，女15例；年齡29～72歲，平均（55.82±6.93）歲；臨床表現：呼吸窘迫13例，心悸11例，胸部疼痛8例，咳嗽或咳血5例；患者從出現癥狀到入院治療時間為2 h～2周，平均（3.18±0.17）d。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。兩組患者研究均獲得我院醫學倫理委員會批準，所有入選者知情同意參加研究。

1.2 納入標準

①均符合糖尿病診斷標準：糖化血紅蛋白（HbA1c）≥ 6.5%或空腹血糖（FPG）≥ 7.0 mmol/L或口服糖耐量試驗2 h血糖≥ 11.1 mmol/L；②經肺動脈CT血管造影（CTPA）診斷為肺栓塞；③無已知再發危險因素；④臨床資料完整者；⑤對本研究中抗凝藥物無過敏體質者[4]。

1.3 排除標準

①不符合上述診斷標準；②先天性血液疾病者；③近3年來有肺栓塞發病史；④惡性腫瘤者；⑤嚴重肝、腎等臟器損傷者；⑥嚴重精神疾病患者；⑦不愿配合治療者。

1.4 治療方法

對照組給予肝素（天津市生物化學制藥廠生產，批號：H20010300）抗凝治療，初始給藥劑量為3000～5000 U，靜脈注射，之后按照活化部分凝血酶時間（APTT）水平調劑給藥劑量，使其維持在正常水平的1.5～2.5倍范圍內，待APTT水平穩定之后，改用皮內注射的方式給藥，每隔12 h給予250 U/kg的劑量。觀察組則給予華法林（上海信誼藥廠有限公司生產，國藥準字H31022123）進行抗凝治療，給藥劑量為3 mg/d，給藥方式為口服。兩組治療時間均為1周。

1.5 相關指標評定及測定方法

1.5.1 呼吸功能評定 采用英國醫學研究理事會（MRC）呼吸困難量表對呼吸功能進行評定，0分為未發生氣促癥狀；1分為在劇烈運動時發生氣促癥狀；2分為爬樓或爬高時出現氣促癥狀；3分為與同齡人相比，步行時發生氣促癥狀；4分為步行90 m后由于氣促而被迫停止活動；5分為無法離開房間或穿衣時出現氣促癥狀。MRC呼吸困難量表分值越高，表明呼吸功能越差[5]。

1.5.2 日常生活活動能力（ADL）評定 采用Speetor方法對患者衣、食、住、行等活動能力進行評定，完全自理為1分，需借助外人幫助為0分，滿分為6分。分值越高，表明患者ADL越佳[6]。

1.5.3 6 min步行距離（6MWD）測定 按照ATS指南，在平直地面上畫出一條長度約為50 m的跑道，囑咐患者在跑道內以最快的速度往返步行，并記錄患者6 min內步行的實際距離大小，每隔10 min測定1次，共測定3次，取其平均值。

1.5.4 凝血功能指標測定 抽取患者全血1.8 mL置入含有0.2 mL枸櫞酸鈉抗凝劑的采血管中，將其立刻混勻之后送檢。凝血功能相關指標[凝血酶原時間（PT）、APTT、國際標準化值（INR）]均應用法國Stago公司生產的STA-R型全自動血凝分析儀及其配套試劑進行測定分析，在標本抽取后2 h之內檢測完畢[7]。

1.5.5 肺功能指標 采用IOS肺功能測量儀（MS-IOS）對患者肺功能相關指標[一秒用力呼氣容積（FEV1）、一秒用力呼氣容積預計值（FEV1%）及用力肺活量（FVC）]水平進行測定分析。

1.5.6 血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）及單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）水平測定 血清標本TNF-α水平經酶聯免疫吸附法（ELSIA）進行檢測，應用型號為SCP00型R&D試劑盒，嚴格按照試劑盒上的說明書進行檢測；MCP-1水平采用ELISA進行測定，應用型號為STA00C型R&D試劑盒，嚴格按照試劑盒上的說明書進行檢測。

1.6 觀察指標

比較兩組治療前后血流動力學相關指標（全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容、纖維蛋白原）、肺功能相關指標、MRC評分、ADL評分及6MWD、血清TNF-α及MCP-1水平、凝血功能相關指標變化情況。

1.7 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據加以統計分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血流動力學相關指標比較

兩組治療后全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容、纖維蛋白原水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后肺功能相關指標比較

對照組治療前后FEV1、FEV1%及FVC比較差異均無統計學意義（P > 0.05），觀察組治療后上述指標水平均顯著高于治療前及對照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后MRC呼吸困難量表評分、ADL評分及6MWD比較

兩組治療后MRC呼吸困難量表評分均顯著低于治療前，ADL評分高于治療前及6MWD長于治療前（P < 0.05）；兩組治療后MRC呼吸困難量表評分、ADL評分及6MWD比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后MRC呼吸困難量表評分、ADL評分及6MWD比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05；與對照組治療后比較，△P < 0.05；MRC：英國醫學研究理事會；ADL：日常生活活動能力；6MWD：6 min步行距離

2.4 兩組治療前后血清TNF-α及MCP-1水平比較

兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后凝血功能相關指標比較

兩組治療后PT、APTT均顯著長于治療前，INR顯著高于治療前（P < 0.05或P < 0.01），兩組治療后上述指標比較差異有統計學意義（P < 0.05）。見表5。

表5 兩組治療前后凝血功能相關指標比較（x±s）

注：與本組治療前比較，*P < 0.05，**P < 0.01；與對照組治療后比較，△P < 0.05；PT：凝血酶原時間；INR：國際標準化比值；APTT：活化部分凝血酶時間

3 討論

近年來，T2DM的臨床發病率在全世界范圍內呈現逐年上升的發展趨勢，由于T2DM患者處于高凝狀態，因此T2DM合并肺栓塞的臨床發病率較非糖尿病患者顯著升高，且趨于年輕化，往往反復發作，致死率及致殘率均處于較高水平[8]。T2DM合并肺栓塞也處于其他缺血性血管疾病的高風險之中，所以應對其進行及時治療。

T2DM合并肺栓塞是由肺動脈或分支血管被阻塞，肺循環功能出現障礙而引起，主要包括肺血栓栓塞（PTE）、羊水栓塞、脂肪栓塞綜合征以及空氣栓塞等類型。在引起T2DM合并肺栓塞的因素中，由靜脈或右心系統產生的血栓占99%以上[9-12]，因此通常所說的肺栓塞就指的是PTE。T2DM合并肺栓塞最理想的治療結果是有效消除PTE，及時地緩解臨床病理性癥狀，確保機體有充足的血液循環容量，預防再生的出現。創傷在肺栓塞成因中占有十分重要的地位，然而其具體形成機制目前尚未完全明晰，這可能是由于組織損傷之后產生一些物質而造成的。

血流動力學指標能夠很好地反映機體內生理或病理性變化，所以在臨床進行血流動力學的監測能夠對疾病的發展、進展加以了解。隨著醫療技術的不斷發展，血流動力學監測在疾病治療方案的確定以及篩選方面發揮著十分重要的作用[13-14]。T2DM合并肺栓塞患者一般多存在血液循環方面的變化，血液黏稠度水平上升，血流動力學各項指標發生異常性改變等情況，對于T2DM合并肺栓塞造成影響，所以在臨床治療過程中應給予患者充分地重視。所以，監測此類患者的血流動力學指標水平，對患者的臨床治療具有十分重要的意義[15-16]。

目前，臨床上治療T2DM合并肺栓塞的方法有多種，包括溶栓、抗凝、介入等途徑，其中抗凝治療是目前常用的方法。目前，最為常見的抗凝藥物有華法林及肝素兩種。華法林是雙香豆素衍生物類抗凝藥物，其可與維生素K競爭性地和肝臟相關的酶蛋白之間相結合，從而阻礙維生素K的利用而出現抗凝功能。藥理學研究已證實[17-18]，華法林主要通過凝血酶原的減少而發揮作用，對于心房顫動、心房顫動復律、肺血栓等具有非常理想的臨床療效。然而，T2DM合并肺栓塞的治療窗范圍較窄，在臨床上調整給藥劑量時極易引起血栓加劇或出血，因此華法林治療T2DM合并肺栓塞一直備受關注[19]。血流動力學的一些參數，如全血黏度、血漿比黏度、血細胞比容、纖維蛋白原等，直接地提示病變部位、變化程度及采用華法林治療的局部效果。本研究結果提示，華法林可能通過本身的抗凝作用，降低患者的血液黏度，改善患者的血流動力學指標，肺部血液循環也明顯好轉，從而對肺和血管起到保護作用。

T2DM合并肺栓塞患者慢性炎癥的特征為中性粒細胞、巨噬細胞以及CD8+淋巴細胞在氣道腔、肺實質以及氣道壁等部位的聚集，這些炎性細胞會釋放出不同的炎性因子，如TNF-α、MCP-1等因子，這些炎性因子從循環系統之中趨化炎性細胞、放大炎癥效應以及誘導結構改變，同氧化應激與蛋白酶等共同作用，促進疾病的發生與發展。在眾多炎性細胞因子中，TNF-α是細胞因子發生級聯反應的初級因子以及觸發成分，能使上皮細胞、巨噬細胞以及肺組織的核因子-κB（NF-κB）活性顯著增大，且會誘導血管細胞黏附因子（VCAM-1）的表達，而該因子會參與炎癥過程中淋巴細胞、中性粒細胞以及單核細胞等的黏附與浸潤過程，從而引起肺部上皮組織受損，且會誘導產生一系列的細胞因子[20]。MCP-1是近年來備受關注的T2DM合并肺栓塞炎癥標志物，其在氣道單核細胞的遷移以及募集過程中發揮著十分重要的作用，而單核-巨噬細胞是參與疾病炎癥形成的一種重要的炎性細胞，可促進T2DM合并肺栓塞的發生與發展[21]。本研究結果顯示，兩組治療后血清TNF-α及MCP-1水平均顯著低于治療前（P < 0.05或P < 0.01），觀察組治療后上述指標水平均顯著低于對照組（P < 0.05），此結果與上述結論相符。

綜上所述，華法林與肝素均對T2DM合并肺栓塞血流動力學、肺功能及凝血功能產生影響，但華法林影響更大，說明華法林治療T2DM合并肺栓塞效果更顯著。

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（收稿日期：2015-11-05 本文編輯：李亞聰）