精準醫療時代早期乳腺癌患者外科治療的熱點問題

司婧 吳炅

精準醫療時代早期乳腺癌患者外科治療的熱點問題

司婧 吳炅

吳炅教授，醫學博士，主任醫師，博士研究生導師。現任復旦大學附屬腫瘤醫院副院長，藥物臨床試驗機構主任。擔任中國抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員，中國抗癌協會軟組織腫瘤專業委員會委員，上海市抗癌協會乳腺癌分會主任委員，上海市醫學會腫瘤靶分子專科分會副主任委員。主持國家、省級科研項目10余項，國際合作項目4項。發表SCI收錄論文100余篇，國內核心期刊論文110余篇。參與編寫《現代乳腺腫瘤學進展》、《腫瘤外科手術學》、《乳腺腫瘤學》、《乳腺外科學》等書籍近10部。

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，對于早期乳腺癌患者，外科治療仍然有其不可替代的作用。在精準醫療的背景下，通過回顧近期早期乳腺癌外科治療的若干熱點問題，對外科治療策略制定、保乳手術范圍、區域淋巴結處理、乳房重建時機抉擇及乳腺微創治療等方面進行綜述，以期多學科合作，實施早期乳腺癌精準外科治療。

早期乳腺癌 精準醫療 外科治療

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一［1］。近年來，盡管乳腺癌的全身治療取得了迅猛發展，但外科手術仍然有其不可替代的作用。100多年來，乳腺癌術式不斷改變，向“最小有效治療”及“循值醫學”的方向發展。當今，在精準醫療的背景下，乳腺外科的熱點集中體現在乳腺癌治療及預防性的策略制定，手術范圍和時機的抉擇，以及精確的細節處理。

1 預防性乳房切除術的適用范圍

對側預防性乳房切除術（contralateral prophylactic mastectomy，CPM）可降低患者對側乳腺癌的發病風險，聯合乳房重建可獲得較好的外觀及對稱性。NCCN指南（2016年）指出，CPM適用于高風險女性以降低乳腺癌風險，包括BRCA1/2或其他強烈傾向性基因突變、有明確家族史的患者。但CPM是否能帶來絕對生存獲益仍有爭議。一項納入583例BRCA1/2突變陽性乳腺癌患者的前瞻性隊列研究發現，CPM組患者的15年總生存（overall survival，OS）顯著優于單側乳房切除患者（86%vs.74%）［2］；也有研究顯示CPM可降低5年的乳腺癌特異性死亡率（HR為0.84、95%CI為0.79～0.89）、總死亡率（HR為0.83、95%CI為0.80～0.88）及非癌癥死亡率（HR為0.71、95%CI為0.64～0.80）［3］。但Wong等［4］的研究發現，與保乳治療相比，CPM未提高患者的OS。

近年來篩選明顯的CPM獲益患者一直是相關領域的研究熱點，但患者的選擇一定程度上受到社會心理因素的影響。研究顯示，最終選擇行CPM的患者中68.9%為不攜帶基因突變或無家族史的低風險患者，并且與未行CPM的患者相比，除基因突變及乳腺癌家族史等高風險因素外，患者接受MRI檢查及對復發的擔憂也對其選擇產生影響（P=0.001）［5］。另外，乳房重建技術的成熟也成為影響CPM選擇的相關因素。由于CPM對不攜帶抑癌基因突變且無乳腺癌家族史的低風險患者而言獲益程度較小，且增加了術后并發癥的風險，因此CPM的應用仍需綜合權衡患者的獲益與風險，嚴格掌握其適應證，同時考慮到患者心理因素的影響。需要指出的是，CPM多采用保留乳頭乳暈復合體的乳房切除術，使乳腺組織有不同程度的殘留，因此再次發生乳腺癌的風險仍存在。

2 早期乳腺癌局部外科治療及區域淋巴結處理的熱點問題

2.1保乳治療中的合理切緣

美國腫瘤外科學會于2014年提出，保乳手術切緣陰性應遵循“No ink on tumor”的原則，擴大切緣不能降低局部復發風險［6］。因此，外科醫生在縮小保乳手術范圍提高外觀滿意度的同時，需多階段評估切緣陰性。術前對于臨床未能觸及腫物的乳腺癌患者可通過影像學診斷，同位素、納米碳、藍染料標記，或定位針、標記夾等輔助腫瘤定位，初步判定并引導切除范圍。術中可行標本攝片、冰凍切片或細胞學印片等方法進行切緣評估。Chagpar等［7］報道的術中腫瘤殘腔刮除不僅可以評估切緣，還可以降低再次切除率（10%vs.21%）。另外，一項隨機對照試驗顯示，術中超聲引導定位可顯著降低切緣陽性率（3%vs. 17%），進而降低再切除率（2%vs.4%）及全乳切除率（0 vs.7%）［8］。需要強調的是，并非所有切緣陽性患者都需要再切除，經典型小葉原位癌切緣陽性不必再切除。

對于導管原位癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）的手術切緣是否應有更高標準，文獻報道仍有一定爭議。一項ECOG開展的前瞻性研究顯示，切緣寬度≥10 mm與寬度＜10 mm的DCIS患者相比，5年局部復發率相似［9］；但一項近期的Meta分析卻發現，與切緣寬度＞2 mm的DCIS患者相比，切緣寬度＞10 mm能顯著降低患者的同側乳腺癌復發率（OR為0.46、95%CI為0.29～0.69）［10］。近期，針對DCIS患者保乳治療切緣，美國腫瘤外科學會、美國放射腫瘤學會和美國臨床腫瘤學會組成的多學科共識專家小組的一項指南指出，與患者的切緣寬度＜2 mm相比，切緣寬度達2 mm患者的同側乳房復發風險有降低的趨勢（OR為0.72、 95%CI為0.47～1.08），而與切緣寬度達2 mm患者相比，更寬的切緣寬度并不能顯著降低同側復發風險（OR為0.99、95%CI為0.61～1.64）［11］。因此，目前的循證醫學證據顯示，DCIS患者保乳治療的合適切緣寬度為2 mm，而對于國內多學科團隊尚不成熟的醫療機構，對DCIS患者行保乳治療時適當擴大切緣仍有其臨床意義。

乳腺癌保乳術的切緣評估需外科、病理科、放射診斷科等多學科醫生的共同合作，在保證“No ink on tumor”的前提下，輔以乳腺腫瘤整形技術，可使患者在盡量降低局部復發風險的情況下，獲得相對良好的乳房外觀。當然，這部分患者的手術切口較為特殊，乳腺外科醫生術中務必對腫瘤殘腔標記，以利于術后放療的實施。

2.2區域淋巴結的處理

根據淋巴結狀態，早期乳腺癌患者可選擇行前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）或腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND）。目前，對于腋窩淋巴結臨床陰性的患者，SLNB已逐漸成為評估腋窩淋巴結狀態的標準手段，而對于腋窩淋巴結宏轉移的患者，ALND是標準治療方式。

腋窩淋巴結臨床陰性患者的SLNB結果直接影響其是否需要進一步行ALND。NSABP B-32研究顯示，前哨淋巴結陰性或僅存在隱匿性轉移病灶患者的SLNB或SLNB+ALND的OS及無病生存（disease free survival，DFS）差異無統計學意義［12］。對于有淋巴結微轉移（直徑≤0.2 cm）且腫瘤最大徑≤5 cm的患者，IBCSG 23-01研究顯示是否行ALND對患者5年DFS影響不大［13］；而對于腋窩淋巴結臨床陰性、SLN轉移數≤2枚的患者，ACOSOG Z0011研究顯示，行保乳術、SLNB、全乳放療及輔助全身治療后，患者的OS及DFS與行ALND的患者相似［14］，隨訪10年的結果也顯示，患者的10年生存結局仍支持最初的結論，即對于滿足其納入標準的患者，SLNB生存結局不亞于ALND。另外，AMAROS研究指出，ALND與腋窩淋巴結陽性乳腺癌患者的腋窩放療療效相似，且行腋窩放療后的上肢淋巴水腫發生率更低［15］，但放療能否替代ALND仍需進一步研究證實。因此，前哨淋巴結（sentinel lymph node，SLN）陰性的患者可免除ALND；SLN≤2枚、陽性且符合Z0011納入標準（cT1～2N0）的保乳患者，應充分討論是否需要行ALND；腋窩淋巴結臨床陰性、SLN微轉移且保乳術聯合放療的患者可免除ALND；SLN微轉移行全乳切除術的患者，若未行放療建議行ALND；腋窩淋巴結臨床陰性、SLN宏轉移的全乳切除術患者，在與患者充分溝通后可考慮以腋窩放療替代ALND。

新輔助治療患者的區域淋巴結處理需參考治療前淋巴結的轉移情況及淋巴結對新輔助治療的反應情況。腋窩淋巴結臨床陰性的患者新輔助化療后可行SLNB，未檢測到SLN或有任何淋巴結轉移（包括微轉移）時應行ALND。研究報道，對于腋窩淋巴結臨床陽性行新輔助治療后轉陰的患者，當SLN檢出數≥3枚時，SLNB的假陰性率才能降到可接受的范圍［16］。因此，應對這類患者采取兩種方法進行腋窩淋巴結示蹤，腋窩淋巴結活檢時盡可能對陽性淋巴結進行標記定位，SLNB應至少取3枚，將所有SLN送病理，若出現SLNB失敗、SLN檢出數＜3枚或任一淋巴結陽性（包括微轉移、孤立腫瘤細胞）均需行ALND。由于國內行新輔助化療的患者臨床分期較晚，新輔助化療的療程數較少，因此腋窩淋巴結臨床陽性者的SLNB應審慎開展。

3 乳房修復重建的時機選擇

乳腺腫瘤整形術及乳房重建可修復乳房缺損，恢復雙側乳房對稱性，有利于乳腺癌患者重建自信，提高生存質量。有研究顯示，保乳術中采用腫瘤整形術可顯著降低再切除率（4.0%vs.14.6%）及局部復發率（4.2%vs.7.0%），并提高患者外形滿意度（89.5% vs.82.9%）［17］。

乳房重建的時機可影響重建結果，輔助治療也與重建時機的選擇有關。放療方面的研究顯示，乳房切除術后放療增加了即刻重建術后的并發癥，影響重建乳房的美容效果，對假體重建的影響較為顯著，并且放療前重建還可能由于假體位置不當使放射野角度難以選擇，給放療帶來額外的困難。因此，若術后確定需要放療，大多患者會選擇延期重建。在不明確是否需要行術后放療的情況下，可考慮延期-即刻乳房重建，即全乳切除術后先放置組織擴張器，待病理明確后，再決定是否進行乳房重建。延期-即刻乳房重建可減少近期和遠期并發癥，提高美容效果，且不影響放療的實施，但也意味著患者需要接受兩次全麻，發生術后并發癥的風險也相對增加。化療方面的研究顯示，即刻重建不會顯著延遲術后輔助化療的開始時間，但他莫昔芬可能會增加游離皮瓣的乳房重建術后的血栓栓塞風險，貝伐單抗明顯影響傷口愈合進程，因此相關乳房重建手術應適當延遲。

4 微創治療技術的應用

近年來乳腺癌外科治療理念正向微創化的方向發展，不僅體現在早期乳腺癌患者的保乳治療比例增加和SLNB的普及，還體現在以腔鏡為主的一系列外科治療技術。腔鏡技術已用于乳腺外科治療的各個方面，腔鏡保乳術及腔鏡皮下乳房切除術均可在不影響腫瘤治療安全性的基礎上進一步提升術后美觀效果。尤其對于亞洲女性，乳房較西方女性相對小，常規保乳術后的美容效果往往不盡人意，腔鏡技術行皮下乳房切除術及乳房重建是較好的選擇［18-20］。腔鏡手術可經微小且遠離病灶的切口進行操作，因此手術的切口往往選擇腋下、環乳暈等較為隱蔽的部位，可進一步提高美觀效果，同時對于需要處理腋窩淋巴結的患者，可經同一切口在腔鏡下完成［21］。相對于開放手術，腔鏡腋窩淋巴結清掃術避免了腋窩的新切口，減少術后上肢活動受限、感覺異常等情況，且腔鏡因具有良好的照明及放大作用，一定程度上保證淋巴結清掃的徹底性。

另外，各種消融技術也為乳腺癌微創治療提供更多選擇。射頻消融、激光消融、超聲聚焦消融等技術可通過熱能對腫瘤組織進行不可逆地破壞，達到等同于手術切除的效果，但切除范圍較為有限，且需要定位技術的輔助。近期由Novian Health研發的Novilase乳腺癌治療方案引起大家的注意，這種微創技術利用超聲進行定位，通過激光加熱切除病灶，希望將來取代病灶直徑＜2 cm的早期乳腺癌患者的腫瘤切除術。

5 結語

大數據背景下隨著轉化醫學的發展，乳腺癌精準醫療的時代已經到來。對于乳腺癌患者個體，海量的數據可作為治療依據，如何綜合考量患者的具體情況，從大量數據中提取和篩選適合患者的數據，并據此制定個性化的治療方案，是每位臨床醫生需要掌握的課題。作為乳腺外科醫生，不僅是實施符合指南要求的手術，還要與放射診斷科、病理科、放療科、腫瘤內科、整形外科等多學科共同合作，基于患者的影像學特征、活檢病理結果，將輔助放化療、內分泌治療、新輔助治療等多種治療方案有效組合，減少不必要的治療及治療的不良反應，以超越外科的視角權衡治療決策的獲益與風險，制定適合患者的個體化治療方案。實施精準手術，合理選擇術式、切除范圍和乳房重建時機，使患者身心得到最大化獲益。

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（2016-06-20收稿）

（2016-09-27修回）

司婧專業方向為乳腺腫瘤臨床治療及腫瘤侵襲轉移信號轉導通路機制等基礎研究。

E-mail：sijing1008@163.com

Hot issues in surgical treatment of early stage breast cancer patients in the era of precision medicine

Jing SI,Jiong WU

Correspondence to:Jiong WU;E-mail:wujiong1122@vip.sina.com

Department of Breast Surgery,Shanghai Cancer Center,Fudan University,Shanghai 200032,China

Breast cancer is the most common malignant tumor in women.For early stage breast cancer patients,surgical treatment is still the foundation of local treatment.With background from precision medicine,this article reviews recent hot issues in surgical treatment for early stage breast cancer patients.We summarized strategies in surgical treatment,selection of resection range,management of local lymph nodes,timing of breast reconstruction,and the application of minimally invasive surgery.

early stage breast cancer,precision medicine,surgical treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.20.724

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科（上海市200032）

吳炅wujiong1122@vip.sina.com