喹硫平對精神分裂癥患者肝功能的影響

胡 琳

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海200025

喹硫平對精神分裂癥患者肝功能的影響

胡 琳

上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院藥劑科，上海200025

目的探討喹硫平對精神分裂癥患者肝功能的影響。方法選取2014年6月～2016年3月在上海瑞金醫院就診的精神分裂癥患者18名，試驗開始的7 d逐漸調升劑量至喹硫平300 mg/d，并維持該劑量7 d，隨后再聯合使用水飛薊（70 mg/d）7 d。分別于試驗第1、15、22天檢測血生化，并于試驗第15、22天抽血進行喹硫平監測（服藥后第0～8小時）。對患者肝功能指標［天冬氨酸轉氨酶（AST）及丙氨酸轉氨酶（ALT）］數值進行觀察，并統計其他包括空腹血糖值（FPG）、空腹胰島素（fasting insu1in）、飯后30 min胰島素（PPI）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）相關數值，并對患者的血藥濃度進行檢測分析。結果患者服用喹硫平14 d后，肝功能指標AST及ALT上升（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05）。使用水飛薊7 d后，AST與ALT數值均有所下降，差異無統計學意義（P＞0.05）。在血藥濃度的分析中發現，聯用水飛薊對喹硫平血中濃度皆無顯著影響。結論使用喹硫平可能會導致精神分裂癥患者的肝功能異常，建議聯用水飛薊減少患者相關異常。

精神分裂癥、喹硫平、水飛薊、肝功能

喹硫平自從2001年進入我國應用以來，較多的研究顯示其對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀和情感障礙等均有較好的療效，對老年癡呆、譫妄、強迫癥等也有一定療效［1］。因精神分裂癥是慢性疾病，患者必須長期服用抗精神藥品，因此對于抗精神藥品的副作用更需要關注與管理［2］。有報道［3］顯示，在收集到的喹硫平相關的不良反應（ADR）報告中，肝膽系統損害以18.1%的比例位居ADR第二位，表現為肝功能異常、丙氨酸氨基轉移酶和天冬氨酸氨基轉移酶升高［4］。

目前尚無研究報道針對中國大陸地區之精神疾病患者服用喹硫平后，進行肝功能之監測與喹硫平血中濃度的分析報道。因此本研究旨在探討喹硫平（300 mg/d）對精神分裂癥病患肝功能的影響，并分析合用水飛薊70 mg/d 7 d后對生化代謝指數與喹硫平血中濃度之影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象

患者均來自于2014年6月～2016年3月在上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院（以下簡稱“我院”）就診并使用喹硫平的患者。入組標準：①符合美國精神障礙診斷與統計手冊第4版（diagnostic and statistica1 manua1 of menta1 disorders IV；DSM-IV）之準則診斷為精神分裂癥；②年齡18～65歲；③目前并未診斷有糖尿病；④目前并未使用非典型抗精神病藥物喹硫平。排除標準為：①身體有任何重大疾病者；②以DSM-Ⅳ診斷由物質濫用（包括酒精濫用）或依賴性引起之精神疾病癥狀者；③懷孕婦女、未避孕而有可能懷孕的婦女或是需哺乳的婦女。本研究經我院醫學倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

維持受試者原先之治療藥物，在第1天外加給予受試者每人服用喹硫平（思瑞康，阿斯利康，批號：1406086）100 mg/d，維持每日100 mg喹硫平至第4天，第5天將劑量增為每日200 mg喹硫平并維持至第7天，第8天將劑量增加到每日300 mg喹硫平，維持此劑量一周以上以確認到達穩態（steady state）。第15天起受試者每日合并服用水飛薊（利加隆，德國MADAUS GmbH，批號：B0140352）70 mg至第21天，第22天服藥后抽血監測。

受試者于抽血前日晚上十點起禁食，在第1、15、22天以真空采血管收集靜脈血液樣品，收集時間為早上服藥前及服藥后固定時間點（0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8 h）。生化檢查內容包括糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fasting insu1in）、膽固醇（TC）、胰島素敏感指數（QUICKI）、高密度脂蛋白（HDL）、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、胰島素抵抗指數（HOMA）、低密度脂蛋白（LDL）等數值。并于每次抽血當天記錄受試者的體重、腰圍、臀圍等數值。

1.2.1 血液處理以真空采血管所收集到之血液，30 min內以9000 r/min進行10 min離心，將上層液體轉移至試管內，-20℃保存以待分析。

1.2.2 儀器與設備日本島津LC-20A高效液相色譜儀，包括SPD-20A紫外分光檢測器、LC-20AT泵、7725i六通進樣器和LC So1ution系統工作站。XS105電子分析天平，S20 pH計（梅特勒-托利多儀器公司），離心機，旋渦混合器，超聲脫氣機，氮吹儀，水浴箱等。

1.2.3 喹硫平濃度測定色譜條件：Inertsi1 ODS-C18色譜柱（4.6 mm×150 mm，5 μm，日本島津公司），通用型保護柱，流動相為0.05 mo1/L醋酸銨-甲醇（22∶78），乙酸調pH值至6.5，用前經微孔濾膜過濾并超聲波脫氣，流速0.8 mL/min，柱溫40℃，檢測波長254 nm，進樣量20 μL。

標準曲線的制備：精密稱取喹硫平標準品適量，用甲醇溶解配制濃度為1 g/L的標準品儲備液，以此儲備液為母液配制系列濃度的標準品溶液。取試管8個，分別加入20 μL不同濃度的喹硫平標準品溶液，氮氣吹干后再加空白血漿1.0 mL，振蕩數秒，使血漿喹硫平的濃度分別為20、40、80、100、200、400、800、1600μg/L，準確加入5 mg/L內標液20 μL，旋渦混勻，加甲醇0.5 mL，旋渦混勻，離心3 min，將上清液移入另一10 mL帶蓋錐形離心試管中，加2mo1/LNaOH0.3 mL，旋渦混勻，再加萃取劑乙酸乙酯-二氯甲烷（體積比77∶23）3.0 mL，密塞，旋渦混勻3 min，離心5 min。吸取上清液置試管中，于40℃水浴箱內氮氣吹干。進樣前加60 μL流動相，快速振蕩數秒溶解殘渣，20 μL進樣分析。

血漿標本處理：吸取含喹硫平的血漿標本1.0 mL置試管內，加內標等操作步驟同上。

1.2.4 分析方法確證實驗HPLC測定法依FDA規定執行確效試驗，確保分析之再現性及準確性。檢量線分析結果必須介于可接受范圍時（r2≥0.95），該檢量線才可持續使用；評估回收率時，其回收率不用為100%；而評估其準確性（accuracy）時，其測定值與理論值之百分比應介于85%～120%；評估精確性（precision）時，必須分別進行同日內（intraday）及異日間（interday）分析，除了最小分析濃度其變異系數（CV，%）可在±20%以內之外，其余濃度之變異系數應在±15%以內。

1.3 統計學方法

應用SPSS 17.0進行統計學分析。組間連續變量的比較采用方差分析，組間比率的比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

所有患者的基線情況見表1。

表1 所有患者的基線情況（）

表1 所有患者的基線情況（）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰島素；TC：膽固醇；QUICKI：胰島素敏感指數；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸轉氨酶；ALT：丙氨酸轉氨酶；HOMA：胰島素抵抗指數；LDL：低密度脂蛋白

項目患者情況（n=18）年齡（歲）男女47.2±11.2 46.5±12.3 47.4±9.5性別［n（%）］男女體重（kg）BMI（kg/m2）腰臀比主要指標HbA1c（%）FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI 10（55.5）8（44.5）66.7±9.7 24.6±3.7 0.9±0.2 6.1±1.4 114.1±46.7 7.5±4.5 57.5±32.3 175.3±35.7 111.5±34.0 41.2±7.6 30.1±13.6 29.0±11.0 2.0±1.3 0.4±0.0

2.2應用喹硫平后指標的變化

喹硫平使用14 d后患者的肝功能指標AST與ALT均有上升，差異有統計學意義（t=2.0326、2.8286，均P＜0.05），而患者其他指標比較差異無統計學意義。見表2。從肝功能結果上可以看到，患者應用喹硫平后，確實出現肝功能異常的表現，顯示喹硫平對精神分裂癥患者的肝功能確有影響。

2.3 聯用水飛薊后的指標變化

患者在服用喹硫平14 d聯用水飛薊，7 d后發現相關患者的肝功能指標AST與ALT均有所下降，AST共有12例數值下降（12/15），ALT有10例數值下降（10/12），患者肝功能趨勢向好，可以看出應用喹硫平后出現肝功能異常的患者在聯用水飛薊后，其肝功能指標開始下降。

表2 所有患者治療后的相關指標變化（n=18）（）

表2 所有患者治療后的相關指標變化（n=18）（）

注：HbA1c：糖化血紅蛋白；FPG：空腹血糖；Fasting insu1in：空腹胰島素；TC：膽固醇；QUICKI：胰島素敏感指數；HDL：高密度脂蛋白；AST：天冬氨酸轉氨酶；ALT：丙氨酸轉氨酶；HOMA：胰島素抵抗指數；LDL：低密度脂蛋白；與治療前比較t*=2.0326，*P＜0.05；t#=2.8286，#P＜0.05

時間體重（kg）（kg/m2）腰臀比HbA1c（%）BMI FPG（mg/dL）Fasting insu1in（μU/mL）PPI（μU/ mL）TC（mg/dL）LDL（mg/dL）HDL（mg/ dL）AST（U/L）ALT（U/L）HOMA QUICKI治療前服用喹硫平后聯合水飛薊治療后66.7±9.7 67.5±9.6 67.5±9.4 24.6±3.7 24.8±3.5 24.8±3.4 0.9±0.2 0.9±0.2 0.9±0.2 6.1±1.4 6.0±1.4 6.0±1.5 114.1±6.7 111.7±46.9 118.8±59.9 7.5±4.5 10.5±8.1 7.5±5.2 57.5±32.3 47.1±40.8 44.2±40.1 175.3±35.7 176.4±35.8 171.5±34.2 111.5±34.0 108.9±30.2 105.4±27.2 41.2±7.6 41.5±9.7 40.7±7.1 30.1±13.6 41.1±18.5*35.5±11.3*29.0±11.0 39.8±14.4#33.2±12.5#2.0±1.3 2.8±2.3 2.2±1.4 0.4±0.0 0.3±0.0 0.4±0.1

2.4 血藥濃度分析

經分析各患者服用藥物后各時間點所繪制成的血中濃度與時間關系曲線見圖1。結合各項數值分析，可以看到單用喹硫平的血藥濃度與聯用水飛薊組中的喹硫平血藥濃度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），顯示聯用水飛薊對喹硫平血中濃度皆無顯著影響。見表3。

圖1 相關患者服用喹硫平淵300 mg/d冤7 d后及聯用水飛薊淵70 mg/d冤7 d后時間與平均血藥濃度曲線比較圖

3 討論

喹硫平是一種神經遞質受體拮抗劑類抗精神病藥物［5-7］。目前的研究支持其對精神分裂癥、情感障礙、腦器質性疾病伴發的精神障礙等疾病均有較好的治療效果，尤其對控制伴精神癥狀以及激惹、攻擊行為有效［8-11］，且較少引起錐體外系反應，副反應較少［12-14］。幾乎所有抗精神病藥物均有導致肝功能損害的文獻報道，一般出現在藥物治療的前2個月，常表現為一過性的無癥狀性轉氨酶升高，少數患者會有輕度惡心、厭食等自覺癥狀，實驗室檢查發現主要表現為ALT和AST的顯著升高［15-20］。

為了進一步了解服用喹硫平患者的肝臟功能情況，以及聯合服用水飛薊對喹硫平生化指數或血中藥物濃度的影響，本研究經臨床試驗與統計分析所有受試者之數據后，得到如下結果：①服用喹硫平14 d即可見到體重及BMI增加，AST及ALT可觀察到上升情形，FPG下降。②服用喹硫平300 mg/d之相關藥物動態學參數計算結果符合國外文獻參考［11］。③使用水飛薊后，觀察到肝功能異常情形改善，FPG值上升。并用水飛薊70 mg/d對喹硫平之血中濃度無顯著影響，短期兩藥物聯用應無調整喹硫平劑量之需要。

表3 血藥濃度相關分析（n=18）（）

表3 血藥濃度相關分析（n=18）（）

指標消除速率常數（/h）半衰期（h）Tmax Cmax（h）（ng/mL）AUC 0→8（h·ng/mL）AUC 0→∞（h·ng/mL）AUC% ExtrapVd（L）清除率（L/h）喹硫平喹硫平+水飛薊P值0.2±0.1 0.2±0.1 0.317 6.1±5.1 4.2±2.4 0.23 2.3±0.9 2.0±0.8 0.106 1189.7±608.1 1227.3±707.7 0.634 4898.6±4115.2 4455.5±3903.2 0.144 10289.0±12386.2 7231.0±8461.9 0.171 34.7±22.7 25.4±14.9 0.162 375.9±201.3 452.6±352.9 0.21 68.4±57.0 90.1±68.6 0.155

綜上所述，可以考慮在臨床上對應用喹硫平的患者聯用水飛薊來減少其肝功能異常的情況，本研究觀察的患者數受到限制，未來可考慮入組更多的患者數來進行研究。

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Effect of QuetiaPine on liver function and monitoring of blood concentration

HU Lin
Department of Pharmacy，Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University，Shanghai 200025，China

Objective To exp1ore the inf1uence of 1iver function in patients with schizophrenia treated of quetiapine. Methods 18 patients were se1ected with schizophrenia in Ruijin Hospita1 of Shanghai Jiaotong University from June 2014 to March 2016.In the first phase of the experiment，the patients were used QTP increased to 300 mg/day for 7 days，and then combined with si1ybum marianum（SB）（70 mg/day）for 7 days.The b1ood biochemica1 examinations were studied on 1st，15th and 22nd day，and QTP drug monitoring were studied on 15th and 22nd day（after 0 to 8 hours）. The re1ative factors such as ALT，AST and the b1ood drug concentration were ana1ysed.Results After using QTP for two weeks，the re1ative factors AST and ALT increased significant1y（P＜0.05）.After using SB 7 days 1ater，the data of fasting b1ood-g1ucose and QUICKI did not change more than those without using SB.Conclusion QTP has effect on 1iver function of patients with schizophrenia，which suggests that combined SB can reduce abnorma1 of 1iver function.

Schizophrenia；Quetiapine；Si1ymarin；Liver function

R97.1

A

1673-7210淵2016冤07淵c冤-0173-04

2016-04-08本文編輯：趙魯楓）