祛痰活血法治療血管性癡呆臨床療效的Meta分析

吳兵兵 ，周德生，胡 華，鄧 龍

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祛痰活血法治療血管性癡呆臨床療效的Meta分析

吳兵兵1，周德生2，胡 華2，鄧 龍1

目的 利用Meta分析總結祛痰活血法治療血管性癡呆的臨床療效。方法 電子檢索及手工檢索1995年—2015年相關文獻，采用Cochrane Reviewer’s Handbook 4.2.2 中的方法進行文獻質量評價和資料分析。結果 共納入15個研究，進行 Jadad評分。采用Rev Man4.2進行薈萃(Meta)分析：祛痰活血法對改善血管性癡呆病人中醫證候表現、日常生活能力修正量表(ADL)評分、簡易智力狀態速檢表(MMSE)評分、長谷川癡呆量表(HDS)評分Meta分析結果。結論 祛痰活血法可改善血管性癡呆病人的總體狀況、臨床證候表現及日常生活能力，也可改善血管性癡呆病人的智力狀態。

血管性癡呆；祛痰活血法；Meta分析；中醫證候；日常生活能力；評分量表；智力狀態；善忘

血管性癡呆(vasculardementia，VD)是指由一系列腦血管因素(缺血性、出血性、急慢性缺氧性腦血管病等)導致腦組織損害引起的以認知功能減退為特征的一組臨床綜合征[1]。其發病率呈逐年上升的趨勢，已經成為僅次于阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)的致精神和軀體殘疾的主要因素之一。血管性癡呆屬于中醫學的“癡呆”、“善忘”、“癲疾”、“文癡、“郁證”的范疇，很多學者認為血管性癡呆的一個主要病機由于痰瘀阻絡，神機失用、瘀阻髓竅，清竅失靈而發病，并提出祛痰、活血、通竅是治療血管性癡呆的主要治則[2]。基于此應用循證醫學的方法，對1995年—2015年采用祛痰活血法治療VD的文獻進行質量評價和Meta分析，以客觀評價祛痰活血法治療VD的臨床療效。

1 研究對象

1.1 來源 以血管性癡呆、中醫、中藥為檢索詞， 計算機檢索中國生物醫學文獻數據庫(CBM，1995年—2015年)、中國優秀博碩士學位論文全文數據庫(1995年—2015 年)、中國期刊全文數據庫(1995年—2015年)、維普資源系統(1995年—2015年)、中文科技期刊中醫學文獻索引(1995年—2015年)。在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱。 查閱學術會議論文集，檢索中國重要會議論文全文數據庫。 計算機檢索無法查到全文者， 改用手工檢索相關文獻。

1.2 納入及排除標準 根據國際循證醫學/Cochrane協作網工作手冊標準， 制定祛痰活血法治療血管性癡呆的臨床隨機對照試驗文獻的納入標準。 試驗采用隨機對照設計方案(RCT)， 表明采用何種隨機方法并描述隨機分組的具體方式；設有平行對照組， 接受安慰劑、不治療或其他西藥治療， 或兩組均合并相同或相近藥物；組間均衡性較好， 有可比性。治療組采用中成藥或湯劑、片劑、膠囊，并且主要治療作用為祛痰活血。依據公認、權威的血管性癡呆診斷標準。西醫診斷標準： 依據《中國防治認知功能障礙專家共識》(2006)中關于 VD 診斷標準，可采用美國精神疾病診斷與統計手冊第4版(DSM-Ⅳ)及美國國立神經疾病卒中研究所和瑞士神經科學研究國際協會(NINDS-AIREN)的“可能”、“很可能”和“肯定”的VD診斷標準[3]。中醫診斷標準： 田金洲《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》[4]， 《中藥新藥臨床指導原則》第2輯中的“中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則”進行診斷[5]。否則排除本研究。

1.3 療效判定標準 根據田金洲《血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準》， 參照歐洲《治療阿爾茨海默病藥物指導原則(譯文)》《老年呆病診斷、辨證分型及療效評定標準》及《中藥新藥臨床指導原則》第 2 輯中的“中藥新藥治療癡呆的臨床研究指導原則”， 結合檢索到中藥治療血管性癡呆中質量較高的文獻，以總有效率、中醫證候療效、簡易智力狀態速檢表(MMSE)治療前后差值、日常生活能力修正量表(ADL)治療前后差值進行療效判定、Meta 分析結果。

2 研究方法

2.1 評價標準 采用Jadad評分標準評價納入研究文獻質量[6]， 描述隨機方法、隨機分配方案隱藏、盲法方案、意向分析5個方面， 每個方面1分， 共5分，得分大于等于3分為高質量文獻，得分小于3分為低質量文獻。

2.2 文獻質量評價方法 采用Cochrne 協作網提供的Rev Man 4.2進行薈萃(Meta)分析。首先進行各試驗結果間的異質性檢驗(檢驗水準為=0.05)，當試驗結果出現異質性時， 使用隨機效應模型(Random EffectsModel)，反之則采用固定效應模型 (Fixed EffectsModel)。潛在的發表偏倚用漏斗圖分析(FunnelPlot Analysis)。連續變量采用加權均數差值(WMD)作為測量指標， 分類變量用比值比(OR)作為測量指標。上述結果均給出95%可信區間(CI)。

3 結 果

3.1 文獻篩選基本特征 檢索各數據庫，共檢獲相關文獻702 篇，剔除重復文獻和動物實驗，篩選出“治療血管性癡呆”相關臨床試驗的文獻共59 篇，均為中文文獻。通過閱讀文題、摘要、全文排除非化痰活血法治療的文獻，以及均不含簡易精神狀態檢查表、日常生活自理能力量表評分指標、長谷川癡呆量表(HDS)的文章，得到37 篇需要進一步篩選的文獻，通過 Jadad 評分最終納入 15個 RCT[7-21]，其中高質量 RCT4篇(3分2篇，4分1篇，5分1篇)，低質量RCT11篇(評分均為2分)。11篇文獻均明確給出了總體療效，5篇有中醫證候療效，9篇包含有MMSE評分效果，5篇給出 ADL，7篇有長谷川癡呆量表(HDS)。總共納入1 172例病人，其中治療組(祛痰活血組) 677例，對照組(單純西藥)495例。詳見表1。

表1 納入文獻的基本特征

3.2 偏倚檢查 將納入的11篇文獻應用 RevMan 5.2.4分析軟件繪制的漏斗圖來檢測文獻的偏倚情況。 結果納入文獻倒置漏斗圖(Funnel Plot)形狀尚算規則(見圖1)，可以認為文獻存在發表偏倚的可能性較小，結論可靠。

圖1 祛痰活血法治療 VD 總體療效漏斗圖

3.2 總有效率比較的Meta分析結果 經篩選的15篇文獻，其中11篇文獻依據《中藥新藥臨床研究指導原則》、《老年呆病診斷、辨證分型及療效評定標準》治療總有效率觀察選取觀察數據進行分析。Meta分析結果見圖 2?？傆行时容^的11項納入研究具有同質性(異質性檢驗=4.16 P=0.94)， 因此合并效應量OR采用固定效應模型， OR并=3.78， 其 95%可信區間為( 2.75， 5.18)，說明該OR值有統計學意義， 可認為中藥治療血管性癡呆有效。以上研究逐個剔除單項研究后進行合并研究的敏感性分析， 結果顯示以上分析穩定可靠。使用倒漏斗圖分析潛在的發表性偏倚， 圖形顯示左右基本對稱， 提示META分析結果不存在偏倚。詳見圖2 。

圖2 總體療效森林圖

3.3 中醫證候療效比較的Meta分析 5篇文獻進行了中醫證候療效的比較， 選取相關資料進行研究。5項納入研究具有同質性( 異質性檢驗=4.04，P=0.4)，因此， 合并效應量OR采用固定效應模型，OR并=4.03， 其 95%可信區間為( 2.47， 6.58)，說明該OR值有統計學意義， 可認為中藥可改善血管性癡呆的證候表現。以上結果進行敏感性分析， 發現逐個剔除納入研究時 OR值變化較大， 但不會影響統計分析結果。詳見圖3。

圖3 中醫證候療效森林圖

3.4 簡易智力狀態速檢表差值比較的 Meta分析結果 15 個研究進行了治療前后 MMSE的觀察，9篇根據計量資料配對研究的方法描述了治療前后 MMSE 評分的差值并進行了統計分析， 選取此 9篇使用加權均數差值作為測量指標進行治療后 MMSE 評分變化的研究。9項納入研究具有異質性( 異質性檢驗=17.2， P=0.03)，因此， 合并效應量WMD采用隨機效應模型，WMD并=2.90， 其95%可信區間為( 2.33， 3.48)，說明該 WMD值有統計學意義。故還能認為中藥可改善血管性癡呆病人 MMSE評分。以上結果進行敏感性分析， 9 項研究經逐個剔除后其結果差異較大， 甚至影響統計分析結果。詳見圖4。

圖4 簡易智力狀態速檢表森林圖

3.5 日常生活能力修正量表評分差值比較的Meta分析結果 5個研究觀察了治療前后ADL評分，選取對前后差值進行觀察的4個研究進行分析。4項納入研究具有同質性(異質性檢驗=21.93， P<0.001)，因此，合并效應量OR采用隨機效應模型， OR=-4.69，其95%可信區間為(-5.78，-3.59)，該OR值有統計學意義。經敏感性分析，其結果穩定可靠 。詳見圖5。

圖5 日常生活能力修正量表評分森林圖

3.6 長谷川癡呆量表HDS評分Meta分析結果 納入報告有 HDS 評分的5篇文獻，其中4篇具有高度異質性，采用隨機效應模型，綜合結果OR(95% CI)為3.76[2.83，4.69](P<0.000 1)，差異有統計學意義。說明祛痰活血法治療VD 病人在提高 HDS 評分方面優于對照組。詳見圖6 。

圖6 長谷川癡呆量表評分HDS森林圖

4 討 論

老年性癡呆應補虛瀉實，并以補虛為主；補腎益精、益氣養血、通絡開竅為主。以當歸、益智仁、人參、水蛭等為首選藥物[22]。明清時期老年性癡呆用藥，從心論治體系占主導地位，以人參、遠志、石菖蒲、甘草、茯苓、茯神、麥冬、當歸、酸棗仁、熟地、朱砂、白術、半夏、生地等補虛安神、化痰開竅為治療早期老年性癡呆以及記憶力減退的首選藥物[23]。巴哈爾·哈德爾等[24]總結近10年以來國內知名的名老中醫治療老年性癡呆的組方用藥，多從心肝腎論治，認為瘀血與痰濁是血管性癡呆的主要原因。在33首方劑中高頻出現的藥物是石菖蒲、遠志、丹參、川芎、熟地黃、茯苓、山茱萸、何首烏、甘草、枸杞子、半夏、赤芍、膽南星、黃芪、郁金、陳皮、當歸、益智仁、葛根、黃連、五味子、桃仁、生地黃、菟絲子、蒼術、巴戟天、白術、肉蓯蓉、紅花、鹿角膠等。筆者對初步篩查的37篇文獻的藥物組成進行頻數統計分析，出現頻率前10位的是：石菖蒲(30次)，川芎(23次)，丹參(21次)，茯苓(18次)，法半夏(17次)，陳皮(14次)，桃仁(14次)，紅花(14次)，赤芍(14次)，郁金(14次)?？梢娖渌幬锝M成主要以祛痰活血藥物為主。與本研究的統計具有一致性。

馬宏博等[25]研究發現，血管性癡呆病機特點以虛實夾雜為主，本虛以氣虛(15.7%)、陰虛(15.7 %)、髓虧(11.9%)為主；邪實以痰濁( 17.8%)、瘀血( 11.4%)為主。 得出血瘀、痰濁閉阻腦竅是血管性癡呆的重要致病因素的結論。陳勇毅等[26]臨床研究發現，血管性癡呆腎精虧虛證、痰濁阻竅證、瘀血阻絡證位居血管性癡呆前三位，是最常見的中醫臨床證型。周曉卿[27]認為血管性癡呆發病病源、病機應為本虛標實，本虛即腎精虧虛，為發病之源，標實即痰熱瘀濁等毒邪，毒損腦絡為發病之機。

血管性癡呆發病病機終歸結于痰濁阻絡，神機失用，瘀阻髓竅，清竅失靈。痰濁阻絡，神機失用：高齡中風之人，情志失調，肝木失疏，克犯脾土；或脾腎陽虛，水無所主，脾虛不運水濕，則濕邪滯留，聚濕生痰，痰氣留滯于腦，蒙蔽清竅；痰凝腦府，元神被蒙；痰火擾神，則哭笑無常，狂擾妄動；痰滯五臟，五神受擾累腦則妄思離奇，癡呆遂生；瘀阻髓竅，清竅失靈：血管性癡呆多發于中風日久，遷延不愈者。久病氣虛之人，其臟腑功能失調，氣機升降出入異常，而致血運不暢，甚則血脈瘀阻。而高齡中風之人，臟腑功能衰弱，肝腎陰精虧損，肝風上漲，則氣血隨之上奔，瘀留腦絡。與精髓錯雜，致使清竅受蒙，靈機呆鈍，又因瘀阻腦竅，使腦氣與臟氣不接，氣血無法上注于頭，腦失濡養，日久則精髓逐漸枯萎，呆鈍加劇。 “血瘀”、“痰濁”的形成是血管性癡呆發展的必然，而“痰瘀互結，阻于腦絡”是VD發生發展的病理機制，滌痰、化瘀是治療血管性癡呆的根本大法，然腎精不足是癡呆發病的體質因素，隨年齡增長，五臟漸損，氣血俱虧，臨癥時以化痰活血，兼顧補虛，以達標本兼治。

祛痰活血法治療血管性癡呆的臨床總有效率比較、中醫證候療效比較、ADL療效比較、MMSE差值比較HDS的Meta分析結果顯示，祛痰活血法可改善血管性癡呆病人的總體狀況、臨床證候表現及日常生活能力，及血管性癡呆病人的智力狀態。但由于所有研究均未報道治療前后病人生存質量、治療后隨訪情況及病死率，因此無法判斷中藥的長期療效及對血管性癡呆病人的生存質量、病死率的影響。

本系統評價納入研究質量較低， 納入文獻對隨機化的描述不夠清晰，多數文獻隨機分配方案未隱藏，大都文獻未采用盲法，造成治療組療效的可信度不高，且各文獻對于對照組的處理方法不同、納入文獻的樣本量偏小，因此尚需設計嚴密實施科學的大樣本研究進一步證實。

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(本文編輯王雅潔)

湖南中醫藥大學“干細胞中藥調控與應用實驗室”開放研究項目(No.2015GXB01)

1.湖南中醫藥大學研究生院( 長沙 410208)；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院

周德生，E-mail：2478020529@qq.com

R749.1 R285.5

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2016.15.007

1672-1349(2016)15-1716-06

2016-01-04)