血清癌胚抗原動(dòng)態(tài)變化與直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的相關(guān)性研究

沈金聞，朱遠(yuǎn)，劉魯迎，羅加林，劉鵬

血清癌胚抗原動(dòng)態(tài)變化與直腸癌新輔助放化療后腫瘤降期的相關(guān)性研究

沈金聞，朱遠(yuǎn)，劉魯迎，羅加林，劉鵬

目的探討直腸癌新輔助放化療前后血清癌胚抗原（CEA）變化情況與腫瘤降期的相關(guān)性。方法收集71例直腸癌患者病歷資料，將患者分為治療前CEA陽(yáng)性和治療前CEA陰性，分析兩類患者新輔助放化療前后CEA及CEA比值和腫瘤降期之間的相關(guān)性。結(jié)果71例患者治療前CEA與腫瘤降期無(wú)相關(guān)性（＞0.05），放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負(fù)相關(guān)（均＜0.05）；29例治療前CEA陰性患者，無(wú)論是放化療后CEA，還是CEA比值與腫瘤降期均無(wú)相關(guān)性（均＞0.05）；42例治療前CEA陽(yáng)性患者，放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負(fù)相關(guān)（＜0.05），而CEA比值與腫瘤降期無(wú)相關(guān)性（＞0.05），放化療后CEA預(yù)測(cè)腫瘤降期的準(zhǔn)確性接近中等，臨界值為2.05 ng/m l。結(jié)論新輔助放化療后CEA在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)優(yōu)于放化療前CEA；治療前CEA陰性患者的CEA值及CEA變化情況在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)的作用尚不明確；對(duì)于治療前CEA陽(yáng)性患者，放化療后CEA值在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)優(yōu)于放化療前后CEA比值。

直腸癌；新輔助放化療；癌胚抗原；腫瘤降期

直腸癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，單純手術(shù)往往局部復(fù)發(fā)率高，目前規(guī)范的治療策略是先行新輔助放化療，再行根治性手術(shù)。新輔助放化療能有效降低腫瘤負(fù)荷，達(dá)到腫瘤降期的目的。既往研究顯示，治療前癌胚抗原（CEA）水平與新輔助放化療療效相關(guān)[1-3]。本研究旨在研究CEA在新輔助放化療前后的變化情況與腫瘤降期的相關(guān)性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2015年10月浙江省腫瘤醫(yī)院收治的行新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌患者71例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治直腸癌；（2）經(jīng)腸鏡活檢后病理診斷明確為腺癌；（3）根據(jù)AJCC第7版TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，治療前臨床分期為T3～4NxM0；（4）新輔助放化療后6～8周行直腸癌根治術(shù)，且術(shù)后病理報(bào)告資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）治療前、術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在肝、肺、腹膜/盆腔種植等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（2）伴第二原發(fā)腫瘤或結(jié)直腸多發(fā)腫瘤（；3）病歷資料不完整者。

本組男55例，女16例；年齡32～79歲，中位年齡57歲；治療前臨床分期cT3者40例，cT4者31例，cN-者38例，cN+者33例。

1.2 治療方案所有患者均接受術(shù)前新輔助放化療，均采用調(diào)強(qiáng)放療技術(shù)，每日照射劑量1.8Gy，每周5次，盆腔大野照射45Gy后局部腫塊加量照射至50.4 Gy。放療期間同步口服卡培他濱，劑量825 mg/m2，2次/d，每周5 d。放療結(jié)束3～4周后行1周期CapeOx方案化療：奧沙利鉑130mg/m2d1，卡培他濱1 000 mg·m－2·次－1，2次/d，d 1～14。放療結(jié)束6～8周后行直腸癌根治手術(shù)。

1.3 指標(biāo)檢測(cè)所有患者均分別于新輔助放化療前1周內(nèi)（pre-CRTCEA）和直腸癌根治術(shù)前1周內(nèi)（post-CRTCEA）抽取靜脈血檢測(cè)血清CEA水平。血清CEA檢測(cè)由本院檢驗(yàn)科完成，采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法，檢測(cè)試劑盒為雅培公司生產(chǎn)的7K68ARCHITECT癌胚抗原測(cè)定試劑盒。CEA陽(yáng)性定義為CEA＞5ng/m l，CEA在放化療前后的變化用放化療后與放化療前的CEA比值來(lái)表示，即post-CR TCEA除以pre-CRTCEA。

1.4 腫瘤降期的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)本研究以腫瘤降期作為評(píng)估腫瘤對(duì)放化療反應(yīng)的指標(biāo)。腫瘤降期的定義是治療前臨床分期為Ⅱ～Ⅲ期的患者，經(jīng)過(guò)新輔助放化療，術(shù)后病理分期轉(zhuǎn)變?yōu)?～Ⅰ期，即ypT0～2N0M0。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法數(shù)據(jù)采用SPSS 20.0軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)，應(yīng)用Spearman法進(jìn)行相關(guān)分析，應(yīng)用ROC曲線計(jì)算得到預(yù)測(cè)新輔助放化療后腫瘤降期的CEA臨界值（曲線下面積AUC＜0.5無(wú)診斷意義，0.5～0.7診斷準(zhǔn)確性較低，0.7～0.9有一定準(zhǔn)確性，＞0.9有較高準(zhǔn)確性）；分類變量比較采用2檢驗(yàn)。＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助放化療前后CEA與腫瘤降期的相關(guān)分析71例患者總體治療前CEA平均為（15.24±25.25）ng/m l，其中CEA陽(yáng)性者42例。術(shù)后病理結(jié)果顯示，pT0～2N0共29例，腫瘤降期率40.8%，其中pT0N0共9例，病理完全緩解(pCR)率12.7%。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析均提示治療前CEA與腫瘤降期無(wú)顯著相關(guān)性，而放化療后CEA與腫瘤降期之間呈負(fù)相關(guān)（均＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 治療前CEA陰性者的CEA變化與腫瘤降期的相關(guān)分析治療前CEA陰性者，治療前的CEA平均為（2.68±1.18）ng/m l，放化療后CEA平均為（2.26±1.41）ng/m l，CEA比值平均為（0.86±0.34），放化療后腫瘤降期率51.7%（15/29）。相關(guān)分析提示無(wú)論是放化療后CEA值，還是CEA比值與腫瘤降期均無(wú)顯著相關(guān)性（均P＞0.05），見(jiàn)表1。

2.3 治療前CEA陽(yáng)性者的CEA變化與腫瘤降期的相關(guān)分析治療前CEA陽(yáng)性者，治療前的CEA平均為（23.91±29.98）ng/m l，放化療后CEA平均為（4.99±4.06）ng/m l，CEA比值平均為（0.39±0.34），放化療后腫瘤降期率33.3%（14/42）。相關(guān)分析顯示放化療后CEA水平與腫瘤降期之間呈顯著負(fù)相關(guān)，而CEA比值與腫瘤降期無(wú)顯著相關(guān)性，見(jiàn)表1。

表1 放化療前后CEA及CEA比值與腫瘤降期的相關(guān)分析

為預(yù)測(cè)治療前CEA陽(yáng)性者的腫瘤降期情況，采用ROC曲線分析，結(jié)果顯示AUC為0.691，預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性接近中等，CEA臨界值為2.05ng/m l。對(duì)于治療前CEA陽(yáng)性的患者，放化療后CEA＜2.05ng/m l的腫瘤降期發(fā)生率（70.0%，7/10）明顯高于放化療后CEA≥2.05ng/m l的腫瘤降期發(fā)生率（21.9%，7/32）（P=0.006）。當(dāng)臨界值取2.05ng/m l時(shí)，放化療后CEA預(yù)測(cè)腫瘤降期的敏感性為0.893，特異性為0.500。

3 討論

新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（TME）是目前局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。研究表明新輔助放化療后出現(xiàn)腫瘤降期甚至pCR的患者往往預(yù)后較好[4-5]。針對(duì)上述患者，最大程度保留器官功能是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)。對(duì)于新輔助放化療后臨床完全緩解（cCR）且保肛意愿強(qiáng)烈的低位直腸癌患者，可以嘗試采用Watch-and-wait治療策略[6]；而對(duì)于新輔助放化療后腫瘤降期的低位直腸癌患者，有學(xué)者提出可以用內(nèi)鏡局部全層切除替代腹會(huì)陰聯(lián)合切除，以達(dá)到保肛的目的[7]。此外，對(duì)于新輔助放化療降期效果不明顯的患者，進(jìn)行強(qiáng)化的新輔助治療或許能帶來(lái)生存獲益。最近有研究表明，通過(guò)延長(zhǎng)新輔助放療與手術(shù)間隔時(shí)間同時(shí)增加術(shù)前化療次數(shù)可以提高pCR率，患者耐受良好且并不明顯增加手術(shù)難度和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[8]。上述個(gè)體化治療策略實(shí)施的難點(diǎn)在于手術(shù)前對(duì)新輔助放化療的療效進(jìn)行準(zhǔn)確預(yù)測(cè)。除肛門指診、MRI影像及腸鏡多點(diǎn)活檢外，血清CEA檢測(cè)因其簡(jiǎn)便、廉價(jià)等優(yōu)勢(shì)，是頗具臨床應(yīng)用價(jià)值的療效預(yù)測(cè)手段。

既往有研究表明，治療前CEA水平與新輔助放化療后pCR率或降期率呈相關(guān)性[1-3]，但也有研究并未證實(shí)上述相關(guān)性[9]，本研究結(jié)果也并未提示治療前CEA陰性和陽(yáng)性患者的腫瘤降期率存在相關(guān)性。但絕大多數(shù)的研究，包括本研究在內(nèi)，都表明新輔助放化療后的CEA水平與腫瘤pCR率或降期率相關(guān)[7，9-10]。對(duì)于治療前CEA陰性的患者，其新輔助治療前后CEA的變化與放化療療效的相關(guān)性較少為人關(guān)注。本研究結(jié)果表明，對(duì)于初始CEA陰性者，無(wú)論是放化療后CEA值，還是治療前后CEA比值，和腫瘤降期均無(wú)相關(guān)性。但鑒于本研究樣本量有限，對(duì)于此類患者的考察還有待更大樣本的研究來(lái)驗(yàn)證。對(duì)于初始CEA陽(yáng)性的患者，本研究結(jié)果顯示新輔助放化療后CEA值與腫瘤降期相關(guān)，并通過(guò)ROC曲線得出預(yù)測(cè)降期的CEA臨界點(diǎn)為2.05 ng/m l，該臨界值與之前類似研究得到的結(jié)果基本一致。Young等[7]分析了109例直腸癌患者治療前后CEA水平和術(shù)后病理特征的相關(guān)性后得出放化療后CEA≤2.7 ng/m l是腫瘤良好退縮、ypT0～2和ypN的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Yang等[10]在分析了138例患者的臨床病理資料后得出放化療后CEA＜2.61 ng/m l可預(yù)測(cè)術(shù)后pCR。雖然Yang的研究還表明，對(duì)于放化療前CEA陽(yáng)性者，CEA比值也能預(yù)測(cè)放化療療效，這一結(jié)論與本文結(jié)果不一致。但值得注意的是，通過(guò)比較ROC曲線下面積，Yang也發(fā)現(xiàn)放化療后CEA值的預(yù)測(cè)能力要優(yōu)于CEA比值。

綜上所述，新輔助放化療后CEA在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)優(yōu)于放化療前CEA；治療前CEA陰性患者的CEA值及CEA變化情況在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)的作用尚不明確；對(duì)于治療前CEA陽(yáng)性患者，放化療后CEA值在預(yù)測(cè)腫瘤降期時(shí)優(yōu)于放化療前后CEA比值。本研究的缺陷在于樣本量較少，且為回顧性研究，同時(shí)一些可能影響CEA的因素，例如慢性炎癥性疾病及吸煙等[11]，尚未納入研究分析中。因此以上結(jié)論還有待更進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。

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10.3969/j.issn.1671-0800.2016.10.024

R657.1；R735.3+7

A

1671-0800(2016)10-1308-03

2016-02-07

（本文編輯：鐘美春）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技計(jì)劃基金（2012KYA022）

310022杭州，浙江省腫瘤醫(yī)院

沈金聞，Email：shenjw2005 @126.com