力樸素聯合順鉑新輔助化療宮頸癌的效果觀察

陳 璐，周 黎

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·臨床醫學·

·論著·

力樸素聯合順鉑新輔助化療宮頸癌的效果觀察

陳 璐，周 黎

目的 探究力樸素聯合順鉑新輔助化療對宮頸癌患者骨橋蛋白(OPN)、血管內皮生長因子(VEGF)、缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)及微血管密度(MVD)水平的影響。方法 選取2014年1月-2016年1月在我院治療的宮頸癌患者96例，按數字表法隨機分成2組，各48例。實驗組患者采用力樸素聯合順鉑化療，對照組采用5-氟尿嘧啶聯合順鉑化療。檢測并比較2組患者治療前后OPN、VEGF、HIF-1α及MVD水平數據。結果 與治療前相比，在OPN、VEGF、MVD及HIF-1α指標上，2組患者均表現出顯著降低，差異具有統計學意義(P<0.05)，且治療后，實驗組明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。結論 力樸素與順鉑聯合新輔助化療應用于宮頸癌的治療，能夠有效抑制OPN、VEGF及HIF-1α的表達，降低MVD水平。

宮頸癌； 力樸素； 順鉑；新輔助化療

宮頸癌(cervical cancer)作為女性群體中最為普遍的惡性腫瘤之一，近年來發病趨于年輕化，這對女性的生殖健康形成了重大威脅[1-2]。宮頸癌的發病原因與多因素、多基因相關，其治療方式也從早期簡單的手術或放療發展到現在結合新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)綜合治療，手術前或放療前對患者進行新輔助化療，有助于縮小瘤體、減少腫瘤細胞和微轉移等，從而提高臨床的治療效果[3-5]。特別是針對局部晚期宮頸癌患者的治療，新輔助化療聯合手術不但可以有效改善預后，還可保護患者陰道及卵巢功能[6]。其不足在于，部分患者對新輔助化療不敏感，不但治療效果差，還可能延誤患者病情，增加不良反應[7-9]。本研究通過免疫組化法檢測宮頸癌患者采用力樸素聯合順鉑新輔助化療前后癌組織中骨橋蛋白(osteopontin,OPN)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factors, VEGF)、缺氧誘導因子-1α(hypoxia inducible factor-1α,HIF-1α)水平變化，利用Weidner技術[10]對微血管密度(microvessel density，MVD)水平變化進行評定，從而指導宮頸癌患者的臨床治療。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月-2016年1月在我院治療的宮頸癌患者96例，按數字表法隨機分成實驗組和對照組。實驗組48例，年齡27～56歲，平均年齡(40.2±2.8)歲；對照組48例，年齡28～58歲，平均年齡(39.8±3.1)歲。臨床分期上，實驗組Ⅱb期13例，Ⅲa期10例，Ⅲb期16例，Ⅳ期9例；對照組Ⅱb期10例，Ⅲa期12例，Ⅲb期15例，Ⅳ期11例；病理分型上，實驗組鱗癌34例，腺癌10例，腺鱗癌4例；對照組33例，腺癌11例，腺鱗癌4例。對比分析2組患者年齡、臨床分期及病理分型等差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均在化療前12 h及6 h分別服用20 mg地塞米松，術前30 min靜脈滴注40 mg奧拉美唑和50 mg苯海拉明。實驗組靜脈滴注135～175 mg/m2力樸素(南京思科藥業有限公司，國藥準字H20030357號)及50～75 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20040812號)，靜脈滴注均在3 h內完成，3周1個療程。對照組靜脈滴注4 g/m25-氟尿嘧啶(天津金耀氨基酸有限公司，國藥準字H12020959號)及75 mg/m2順鉑(江蘇豪森藥業股份有限公司，國藥準字H20040812號)，靜脈滴注在3 h內完成，4周為1個療程。實驗組與對照組均完成2個療程的化療。所有患者在完成2個療程的化療后，于第3周進行宮頸癌根治術治療，取化療前及術后腫瘤組織制成免疫組化檢測標本。染色試劑盒選用福州邁新生物技術開發有限公司產品，經常規HE染色及免疫組化染色，免疫組化采用EnVision兩步法，染色步驟按照試劑盒說明進行。

1.3 療效評估及檢測指標

1.3.1 OPN及HIF-1α水平的測定 根據切片標本的染色程度及其所含陽性細胞數占比綜合考慮計分。與背景著色比較，染色程度計分標準[11]：不顯色計0分，淡黃色計1分，棕黃色計2分，棕褐色計3分。陽性細胞占比評分標準[12]：占比小于等于25%計0分，占比大于25%小于等于50%計1分，占比大于50%小于等于75%計2分，占比大于75%計3分。綜合評分=染色程度評分+陽性細胞占比評分，綜合評分在0～1之間為陰性，在2及以上為陽性。

1.3.2 VEGF水平的測定 胞質、胞膜或胞漿被染色成黃色或更深的細胞被稱為陽性細胞。在400倍光鏡輔助下，隨機選取3個區域，采用網格計數法對區域內陽性細胞進行測定，取均值。

1.3.3 MVD水平的測定 在400倍光鏡輔助下，采用Weidner法對微血管密度進行評定。把胞膜或者胞質內含有棕黃色染色區域的細胞視為1個微血管，按此標準確定3個微血管最為密集區，通過計算機計算200倍光鏡下該區域的微血管數，取平均值。

1.4 統計學處理

數據統計和分析采用SPSS 19.0軟件進行，計量資料采用均數±標準差(x±s)表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者治療前后OPN及HIF-1α水平變化

通過免疫組化法對2組患者化療前后組織標本進行檢測，綜合評定2組患者染色程度得分及陽性細胞占比得分發現，治療前2組間差異無統計學意義(P>0.05)，治療后2組患者OPN及HIF-1α水平均較治療前有所降低，差異有統計學意義(P<0.05)；實驗組治療后各指標水平均顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療前后OPN及HIF-1α水平變化比較(例，每組n=48)

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對照組治療后比較bP<0.05。OPN為骨橋蛋白，HIF-1α為缺氧誘導因子-1α

2.2 2組患者治療前后VEGF及MVD水平變化

治療前2組患者MVD水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，實驗組顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組患者VEGF及MVD計數比較(x±s，每組n=48)

注：與同組治療前比較aP<0.05，與對照組治療后比較bP<0.05。VEGF為血管內皮生長因子，MVD為微血管密度

3 討論

針對宮頸癌的治療，目前主要仍是采用手術治療，但多數患者就診時已處于晚期，并且子宮頸本身結構特殊，手術難度較高，因而并不能取得很好的預期療效[13-16]。在進行宮頸癌根治術前，進行2～3個療程的化療，從而達到減小瘤體、降低微轉移等療效，可有效提升整個手術的臨床療效。

OPN是一種磷酸糖蛋白，多分布在瘤體中，可影響基因的表達，與腫瘤聯系密切[17]。有研究[18]發現，宮頸癌中，OPN異常高表達可提升機體腫瘤侵襲能力，可根據OPN水平預測宮頸癌化療治療的臨床療效。VEGF具有促進血管形成及內皮細胞增殖的功效，其高表達會導致新生血管結構缺陷、通透性過大等缺陷，不僅可引發腫瘤的快速生長，還會引起癌細胞由間隙進入血液轉移。崔琪等[19]研究發現，VEGF的表達在宮頸癌各時期均處于較高水平，其程度與血管密度呈現正相關。HIF-1α產生于低氧環境下，與腫瘤生長、血管形成等均存在聯系，其表達異常升高會促使腫瘤血管增殖。

力樸素即紫杉醇脂質體，是細胞生長抑制劑的一種，可通過特異性結合阻斷細胞骨架蛋白的解聚，在細胞進行有絲分裂階段，阻止紡錘體及紡錘體絲的產生，從而能夠阻礙腫瘤細胞的增殖，因而被廣泛應用于宮頸癌化療中[20]。NACT的用藥方案在臨床上存在很多方案，其中一些方案并不僅不能取得良好臨床療效，還存在較多的不良反應[21]。宮頸癌化療的用藥是以鉑類為基礎的聯合化療，順鉑是應用較廣的抗癌鉑類，它可直接消滅腫瘤細胞，可抑制微血管增加并促進其凋亡。有相關研究表明，力樸素與順鉑聯合應用NACT有助于宮頸癌患者的長期生存率。本研究選用力樸素聯合順鉑組的臨床療效及預后均顯著優于5-氟尿嘧啶聯合順鉑組，在抑制OPN、HIF-1α及VEGF的表達、降低MVD上，均顯著優于對照組，具備更好的臨床療效及預后。

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(本文編輯：莫琳芳)

Effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD in the patients with cervical cancer

Chen Lu, Zhou Li

(Department of Obstetrics and Gynecology, Affiliated Hospital of Jianghan University, Wuhan 430015,China)

Objective To explore the effects of paclitaxel liposome combined with cisplatin on the levels of osteopontin (OPN), vascular endothelial growth factor (VEGF), hypoxia-induced factor-1α (HIF-1α) and microvascular density (MVD) in the patients with cervical cancer.Methods Ninety-six cases of cervical cancer admitted into our hospital for treatment from January 2014 to January 2016 were selected for the study, and they were randomly divided into 2 groups, each consisting of 48 cases. The patients of the experiment group were given the treatment of chemotherapy of cisplatin combined with paclitaxel liposome, while the patients of the control group were treated with chemotherapy of cisplatin plus fluorouracil. The levels of OPN, VEGF, HIF-1α and MVD were detected and recorded both before treatment and after 2 courses of chemotherapy. Then, statistical differences were compared and analyzed both before treatment and after treatment between the 2 groups.Results As compared with those before treatment, the levels of OPN, VEGF, MVD and HIF-1α were all significantly decreased for the patients of both groups (P<0.05), Furthermore, after treatment, the levels of the experimental group were significantly lower than those of the control group, and statistical significance could be seen when comparisons were made between them (P<0.05).Conclusion The application of paclitaxel liposome combined with cisplatin to the treatment of cervical cancer could effectively inhibit the expressions of OPN, VEGF and HIF-1α and decrease the level of MVD.

Cervical cancer; Paclitaxel liposome; Cisplatin; NACT

430015 武漢，江漢大學附屬醫院婦產科(陳璐)；武漢市中醫醫院科教科(周黎)

R737.33

A [DOI] 10.3969/j.issn.1009-0754.2016.05.019

2016-04-27)