乙型肝炎相關性肝癌風險預測模型

黃夕夏 顧而立 王虹

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·綜 述·

乙型肝炎相關性肝癌風險預測模型

黃夕夏 顧而立 王虹

肝細胞癌(HCC)是世界上發病率和死亡率均較高的惡性腫瘤之一[1]。有53%的肝細胞癌患者與乙型肝炎病毒感染有密切關系[2]。晚期HCC的預后通常較差，所以早期檢測HCC具有重要意義。對HCC發生率高的人群進行監測可使得病人可在早期階段進行更優化的治療，如射頻消融、肝切除、栓塞、移植等，有利于改善患者的預后[3]。在以往研究發現許多HBV感染發展成HCC的高危因素，包括：高齡，男性，肝硬化，糖尿病，肥胖，血清ALT升高，HBeAg陽性、高HBV DNA水平、基因C型和病毒突變等[4]。學者利用這些高危因素進行多因素整合建立模型用于預測HCC的發生。一方面有利于提高肝細胞癌的早期診斷，另一方面，針對高危人群進行監測，有利于降低成本效益，促進醫療資源的合理分配。本文現就已開發的預測模型的建立方法并簡要分析各項指標加入模型的利弊作如下綜述。

一、乙型肝炎相關性肝癌預測模型

(一)IPM風險指數模型 Han等[3]構建的這個數學模型,是通過對4 339例慢性肝病患者進行長達9年的隨訪完成的。患者包括肝硬化、病毒性肝炎、酒精性肝炎等，其中肝硬化503例，乙型肝炎1 354例，丙型肝炎208例。計算公式：Risk index(RI)=,A=-0.62543+(1.7219*肝硬化)+(1.3145*年齡>40歲)+(1.2631*HCV感染)+(0.8257*AFP>20 ng/mL)+(0.7754*HBV感染)+(0.7339*慢性肝炎)+(0.5840*嗜酒)+(0.3*男性)+(0.2830*ALT>40 IU/L)+(0.221*未明確的飲酒史)，HCC發生風險P=RI/(RI+1)。并根據風險不同分為三組，HCC發生風險<5%低危組、5%～15%中危組、>15%高危組。另用一個833例慢性肝病的隊列，對公式進行驗證。當隨訪進行到第36個月時，共44例患者發生HCC，其中低危組324例中，2例發生HCC(占該組患者的0.62%)。中危組413例中，20例發生HCC(占該組患者的4.8%)。高危組96例中，29例發生HCC(占該組患者的22.9%)。發生HCC的患者中，有65.9%在早期階段診斷(<3 cm)，這意味著這個篩查模型有利于患者早期診斷并由此得以接受更好的治療，一定程度上改善預后。該模型是最早建立的HCC預測模型，通過計算可直接得出HCC發生概率，較為直觀。考慮的危險因素雖然全面，但是缺乏針對性，更適用于一般人群HCC發病的預測。

(二)GAG-HCC 這個模型的建立來自于香港的一項研究[5]，選取820例慢性乙型肝炎的患者進行分析。該研究考慮了人口學、病毒學特征及CHB疾病因素，從中選取5個重要的獨立因素加權相加。構建出GAG-HCC模型，是"Guide with Age,Gender,HBV DNA,core promoter mutations and cirrhosis"的簡稱。初始公式為F0=16*性別(男性=1，女性=0)+年齡(歲)+3*HBV DNA水平(log10拷貝/mL)+19*核心啟動子突變(突變=1，野生型=0)+30*肝硬化(有=1，無=0)。通過5～10年的隊列研究的數據，獲得5年預測和10年預測的受試者工作曲線下面積(AUROC)可高達0.88 (95%CI0.82～0.93) 和0.89 (95%CI0.85～0.93)。但考慮到核心啟動子突變在常規檢查中難以實現，所以修改出另外一個公式。F1=14*性別(男性=1，女性=0)+年齡(歲)+3*HBV DNA水平(log10拷貝/mL)+33*肝硬化(有=1，無=0)。對于5年預測和10年預測，AUROC亦可達到0.87 (95%CI0.82～0.93) 和 0.88 (95%CI0.82～0.92)，僅輕微下降。在F0公式中，如果分數≥101時，認為患者發生HCC的風險增加。當F0分數≥148或分數≥136時，患者有≥50%的機會發展為HCC，故可根據該分數線劃分高危人群。研究還提出了PreS是一個相當重要的病毒學因素,可能加強風險評估模型的效力，在日后的研究中希望加入這項指標。

(三)以REACH-B為代表的REAVEL-HBV隊列相關風險模型 REVEAL-HBV是從2006年開始追蹤的隊列研究，該研究針對血清HBV DNA濃度和末期肝臟疾病和死亡風險進行全面且完整的研究。收集1991至1992年起參與研究的3653名HBsAg陽性攜帶者的血清，并追蹤其肝癌發生狀況[6]。該隊列是一個觀察自然轉歸的隊列，均未進行抗病毒治療。截止2006年，該隊列平均追蹤11.4年，共164例發生HCC[7]。Yang等利用REVEAL-HBV隊列，通過不同的角度不同的推導方式，層層深入挖掘數據，逐步設計出多個可供臨床使用的風險預測模型。

1. Yang等2010年的模型[8]利用REVEAL隊列研究出來的初步模型設計，是REACH-B的早期設計。選取REVEAL隊列中3 653例慢性乙型肝炎患者，2/3歸入推導組(2 435例)，剩下1/3納入驗證組(1 218例)。選用過去被證明為獨立預測因子的指標建立模型，包括：年齡、性別、肝癌家族史、酒精攝入、血清ALT水平、HBeAg血清學狀態、血清HBV DNA水平和HBV分型。一共建立了3個模型，模型1僅包括：年齡、性別、肝癌家族史、酒精攝入、血清ALT水平、HBeAg血清學狀態。模型2包括模型1全部內容+血清HBV DNA水平，模型3在模型2的基礎上加入HBV基因分型。分別計算各模型5年和10年的AUROC，結果回歸模型為82.1%到88.5%，諾模圖從82.1%和86.65%。可以從以上看出無論是所建立的預測模型還是諾模圖對于肝細胞癌的預測都有良好的判斷價值。所有被觀測的肝癌風險和平均預測風險之間的相關系數均大于0.9，提示預測模型具有良好的預測能力。Yang等認為，模型1適用于不能檢測HBV DNA和基因分型的情況下，且其預測效能并不遜于模型2和模型3。

2. REACH-B 這項研究[9]利用REVAL-HBV隊列中3584例慢性乙型肝炎患者，將其中臨床上診斷肝硬化的患者排除進行模型推導。驗證組由三個不同的隊列組成，包括香港大學(UHK；n=820)、香港中文大學(CUHK；n=426)、延世大學醫院(YUH；n=259)。為了實現評分系統簡單易用、無創檢測和常規檢查的特點，選取5個指標作為評分項目。他們分別是：性別、年齡、血清ALT濃度、HBV DNA水平和HBeAg。該量表3年、5年和10年AUROC分別為 0.811、0.796，0.769。將驗證組分成肝硬化組和非肝硬化組分別驗證該量表的顯著性，發現非肝硬化組的AUROC，無論是3年、5年還是10年都較肝硬化組要好。非肝硬化組的相關系數，3年、5年和10年均大于0.9。這是一個僅僅用于驗證慢性乙型肝炎的患者發生HCC風險的模型，不能用于已經發生肝硬化的患者。Jung等[10]對幾種風險模型進行外部驗證時提出mREACH-B,利用肝硬度值代替血清HBV DNA水平，發現mREACH-B的預測能力強于CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B和LSM-HCC，3年/5年AUROC分別為0.828/0.806、0.698/0.700、0.751/0.757、0.717/0.699和0.777/0.759。

3. 整合宿主和病毒檢測的風險模型 這是利用REAVEL-HBV 2012年做的預測模型[11]，將3340例受試者按2∶1的比例分入推導組和驗證組。模型包括：年齡、性別、血清ALT水平、HCC家族史、HBeAg狀態、HBV DNA水平、HBsAg狀態和基因分型。推導組的5年、10年、15年AUROC分別是0.89,0.85和0.86，而驗證組0.84,0.86和0.87。風險評分<9分為低危組, 9～12分為中危組,≥13分為高危組。HCC累計發生率分別是2.6%、10.6%和60.1%，具有顯著差異。

4. 血清學建立風險模型 該模型是加入了血清學生物標志物構建的預測模型[12]。研究納入1 822例慢性HBV攜帶者，排除抗HCV陽性的患者。它提出了一個長期預測因子和短期預測因子的概念。當HCC的發生臨近時，有用的預測因子將從長期向短期轉變。長期的預測因子包括如HBeAg血清和HBV DNA水平，短期的就包括各種血清學指標，如ALT、GGT、AAR 、血清白蛋白、AFP和α1球蛋白。根據這一理念設計出了3個模型，模型1包括性別、ALT是否≥28、HBeAg 和HBV DNA水平，模型2則在模型1的基礎上加入以上短期預測因子但去除長期預測因子HBeAg 和HBV DNA水平，模型3包括模型1和2的全部內容。模型I、模型II、模型III的AUROCs分別是0.83、0.89、0.91，3個模型低中高危分組預測皆有較為明顯的意義。但是這個研究的不足之處在于，僅僅只進行了模型推導而沒有進行驗證。

(四)CU-HCC是來自香港威爾士醫院的一項前瞻性研究[4]，提供的一個簡化的風險評估模型。通過對1 005例患者進行隨訪研究，提取出五個獨立風險預測因子并用其構建評分模型，它們包括：(1)年齡大于50歲；(2)蛋白低于35 g/L；(3)膽紅素>18 mol/L；(4)HBV DNA升高；(5)B超發現肝硬化。另用424例的隊列進行驗證。根據評分結果，分成低風險組<5分，中等風險組5～19分，高風險組≥20分。這三個風險組結果發生HCC的數量無論在推導組還是驗證組都有有顯著差異。當以5分為cut-off值，5年和10年的AUROC分別是0.76和0.78，敏感度分別是78.3%和81.0%，特異度72.8%和75.7%。結果不那么令人滿意，但是其陰性預測值高達98.3%和97.8%，說明該積分系統有更高的排除診斷價值。

(五)LSM-HCC Wong等[13]認為CU-HCC中將超聲評估肝硬化可能存在遺漏早期肝硬化的局限，導致預測是否存在肝硬化的判斷時遺漏早期肝硬化的重大誤差。于是，將肝彈力圖替代超聲作為評估肝硬化的指標提高模型的預測能力。將1 555例慢性乙型肝炎的患者，隨機分成1 035例的推導組和520例的驗證組。當用COX模型分析進行多因素分析時，發現當超聲替換成LSM后，膽紅素水平缺乏統計學意義。所以LSM-HCC僅僅只包含4項：(1)年齡>50歲；(2)白蛋白<35 g/L；(3)HBV DNA升高>200 000 IU/mL；(4)瞬時彈性技術測量肝硬度值。該研究的驗證組一方面檢驗LSM-HCC的預測效能，一方面還與CU-HCC以及單LSM進行對比。結果發現LSM-HCC 3年和5年AUROC為0.89和0.83。顯著優于CU-HCC的0.83和0.75。單用LSM進行風險預測，3年AUROC為0.79，5年為0.73。這一結果與LSM-HCC相比是有統計學意義的(P=0.05和0.008)，但和CU-HCC相比沒有統計學意義(P=0.77和0.38)。將患者按評分的高低分為3組，1～10分,11～20分，21～30分成低中高危3組，分入的組別越高危，患者總體的HCC發生率越高，故證明LSM-HCC和HCC發生率是存在劑量反應關系的。與CU-HCC還存在一個不同點，HBV DNA定量的截點值不同，該研究發現經過抗病毒治療HBV DNA的值會被降低到較為低的水平，中度升高的HBV DNA水平不能在預測中起到突出的作用。所以，該模型將HBV DNA節點選為>200 000 IU/mL。

(六)瞬時彈性成像技術構建新模型 一項來自韓國的研究[14]將瞬時彈性成像技術運用到模型預測中。這項研究納入1 250例慢性乙型肝炎的患者，最后符合條件者為1 100例。這1 100例患者完全用于模型的推導，再采用Bootstrap方法進行驗證。得出公式=1-(A=指數函數[0.05306*age+1.106*男性+0.04858*肝硬化值+0.50969*DNA≥20 000 IU/L])。其受試者工作曲線下面積可達0.806，通過Bootstrap方法進行1 000次抽樣驗證平均值也有0.802，校正曲線相關系數有0.905。Kim等認為肝硬化作為HCC一項重要獨立預測因素應當被納入預測模型的建立中，但是傳統的診斷肝硬化的方法如穿刺、B超受到各種各樣的限制。但瞬時彈性成像技術對于判斷肝硬化及其程度有明顯優勢，并且是無創檢查，所以加入該檢測方法有益于提高模型預測的準確性。事實上，他們也試圖去證明這一點，當他們將LSV移除該公式的時候，模型的3年預測AUROC從0.806下降到0.713。同時他們也指出瞬時彈性成像技術難以在基層醫院普及，費用高昂，該模型在實行早期篩查方面有一定難度。

(七)PAGE-B 是通過1 815例 DY患有慢性乙型肝炎的高加索人進行推導驗證的風險預測模型[15]。這是一個多中心的臨床研究，所選患者經過恩替卡韋、替諾福韋治療≥12個月。推導組人數為1 325例，驗證組490例。模型主要內容相對簡單，僅僅利用年齡、性別和血小板計數便可進行風險預測。研究結果發現，當得分值≤9時5年內沒有發生HCC的風險，但當得分≥10時，特別是≥18時患有HCC的風險增高并且需要嚴密的檢測。當評分>10分時，在推導組和驗證組的敏感度均達到百分之百，但特異度較低(推導組41.2%，10.3%)，可能此預測模型的排出意義更大。值得注意的是，該研究利用Harrell’s c-index對模型預測的能力進行評估，發現當加入肝硬化因素進入模型后，其預測精確度沒有明顯變化，從0.82上升至0.84。并且肝硬化的診斷受制于進行檢測的醫生水平、肝穿刺等有創操作。該模型排除肝硬化這個因素反而成為其一大優勢。此外，該模型推導人群為接受抗病毒治療的人群，不同于以往的研究對象多為未經治療的自然隊列。該模型可能對于抗病毒治療的人群風險評估更有效力。

二、其他HCC風險模型

(一)日本中年原發性肝癌預測模型[16]隨訪17 654例40～69歲的日本中年。利用年齡、性別、飲酒量、體質指數(BMI)、糖尿病、咖啡攝入量、HBV感染和HCV感染等指標建立了一個簡易的評分模型。該模型一致性指數0.94，經過校準分析，總體觀察值/期望值=1.03%。當評分>17分時，HCC的風險可超過90%，當評分小于4時，HCC的風險不足0.1%。(分值范圍：-1至19分)。但該模型缺乏驗證組成為了一個很大的弊病，ColognePhD[17]發表關于該研究的評論指出了這一點。

(二)Wen等[18]制作的用于預測一般人群發生肝癌的評分模型 納入42 584例受試者進行的前瞻性研究，模型包括幾個模塊：性別、年齡、個人史(吸煙史、飲酒史、體育鍛煉、糖尿病)、血清肝酶水平(AST水平、A LT水平)、AFP水平、病毒感染(是否存在HBV和是否存在HCV感染)。分別建立5個不同的預測模型，模型1：性別+年齡+個人史，模型2：性別+年齡+血清肝酶水平，模型3：性別+年齡+個人史+肝酶，模型4：模型3+AFP+是否HBV感染，模型5：模型4+是否HCV感染。AUROCs分別是0.793、0.912、0.913、0.927和0.933。

(三)Hung等2015年建立的風險評估模型 這是一個來自臺灣的研究[19]，搜集了匯集了3個隊列，年齡分布在20～80歲的12 377例臺灣人。將2/3的受試者分入推導組，剩下1/3納入驗證組。該隊列研究并不是專門針對HBV相關性肝癌設計，而是為了預測整體人群肝癌的發生風險設計的。在研究過程中為了更好的比較加入不同的預測因素后，模型的預測能力的變化設計出了4種模型進行對比。結果發現加入HBsAg和Anti-HCV因素的模型3和模型4的預測能力明顯高于模型1和模型2。但考慮到模型3和模型4受到HBV和HCV影響太大，不適合未感染的人群肝癌風險進行預測，所以優選模型2作為預測整體人群的預測模型。模型2的主要內容包括：年齡、性別、ALT≥25、慢性肝臟疾病病史、一級親屬發生HCC的家族史以及吸煙史。其模型3加入HBsAg是否為陽性。將此表用于預測HBV相關性肝癌預測仍有可行性，HBV患者均存在HBsAg，模型2的內容在該人群中仍有區分度，但需要改變危險分組的截點值。

(四) ADRESS[20]建立該評分的目的主要是為了預測肝硬化發展為HCC的風險。研究選取美國34 932例肝硬化的患者，17 124例納入推導組，17 808例歸入驗證組。并用隊列HALT-C(長期抗HCV治療的肝硬化)進行外部驗證。ADRESS-HCC 評分= ([年齡]+[糖尿病]+[種族]+[病因]+[性別]+[嚴重程度])。研究結果，模型組和推導組的一致性指數(C指數)分別是0.705和0.691。利用評分對HALT-C進行分層，比較低危組和中高危組，ADRESS評分的敏感度和特異度分別為93.1% 和26.2%。由于這評分的一致性指數中等，所以該模型不能用于劃定人群是否需要進行HCC風險監測。

三、模型的外部驗證及應用

(一)部分模型的外部驗證 GRACE LAI-HUNG WONG等[21]對CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B進行的了外部驗證，受試者工作曲線下面積分別是0.80,0.76和0.71。研究認為這些預測模型的效能較為理想。另一項研究得出相反結論，Papatheodoridis等[22]將以上三個評分系統用于到高加索人種上，發現其預測性較低，一致性指數分別是0.62,0.76和0.61。認為通過亞洲人種建立出的預測模型不能很好地運用于高加索人，后根據其患者數據再次進行建模，得出PAGE-B。Abu-Amara等[23]的隊列研究包含了高加索人、黑人和亞洲人，比較CU-HCC,REACH-B, NGM1-HCC, NGM2-HCC and GAG-HCC模型的預測能力，其AUROCs均>0.7，其中CU-HCC和GAG-HCC最優(AUROCs分別是0.86、0.87)。與Papatheodoridis等結論相反的是，在亞洲人種和非亞洲人種(包括高加索人)AUROCs分別是0.84 和 0.91(P<0.11)。

(二)模型的應用 Arends等[24]運用CU-HCC、GAG-HCC、REACH-B去評價恩替卡韋治療是否降低HBV患者HCC的發生風險，發現在恩替卡韋治療1年后得分下降。Kim等[25]在評價長期富馬酸替諾福韋對HCC發生率的影響時，應用了REACH-B評分模型，發現長期的富馬酸替諾福韋與無肝硬化的乙型肝炎患者的HCC發病率降低有關。

風險預測模型是整合多個危險因素建立的數學模型，選取參數都為臨床上易獲得的指標，具有簡單易用的特點。其臨床意義深遠，具有良好的應用價值。首先，根據風險評估的得分，可區分出高風險人群。針對高風險人群進行密切監測，一方面有利于肝癌的早期診斷。另一方面有利于成本效益的提高，醫療資源的合理分配。其次，風險評分數據是一個直接的指標，可以用于告知病人其HCC發病風險，更有力地說服病人進行隨訪。最后，為臨床醫生判斷抗病毒治療是否有效提供可計量證據，為改善治療方案提供研究參數。另外，一般HCC預測模型對于預測HBV相關性HCC仍有一定的應用價值。一般模型的建立，基于擴大使用范圍的考慮，會建造多模型進行比對分析。其中部分模型考慮到HBV或HCV患者的特殊性，如Hung等[19]構建的模型2。希望日后的研究可用HBV隊列對該模型的預測效能進行驗證。

目前風險預測模型仍沒有得到廣泛應用，其存在以下幾個方面的問題：首先，大部分模型的敏感性雖高，但其特異性較低，可能更具有排除價值。即分數低的人群可以降低隨訪頻率或減少隨訪內容。但反過來，分數高的人群是否需要提高隨訪頻率和增加隨訪內容就不得而知。第二，模型選用參數仍然存在爭議，每個模型所側重的優勢不同其所選指標有所不同。如大部分模型加入肝硬化指標作為其預測的參數，但PAGE-B排除肝硬化指標，原因有一下幾個方面：(1)肝硬化的診斷受限于B超醫生的臨床經驗且為有創操作。(2)在加入肝硬化作為指標和沒有加入肝硬化指標的模型，其預測效能并未得到明顯的提高(0.82到0.84)[15]。第三，部分模型中運用的指標不易獲得，基層醫院難以實現。如LSM-HCC為了追求預測精度加入瞬時彈性成像技術。雖然其精度提高，該技術在國內并未推廣，所以其簡單易用性大大降低。第四，亞洲很多HBV患者在接受抗病毒治療后，HBV DNA水平和ALT水平均被抑制，風險模型評分非常低，但是仍符合AASLD指南推薦的高危人群，是否需要對他們的監測頻率進行調整。最后，這些風險模型仍然缺乏大數據的外部驗證，需要更多的不同的樣本點進行評估[26]。外部驗證的缺乏使得風險模型的效能及試用范圍存在很多爭議，在Arends[24]和Kim[25]等的研究中均提及風險評估模型的敏感性和特異性均不高，試驗得出的結論仍需探討。

表1 模型隊信息

表2 模型內容及特點

續表

預測模型預測因子指標個數指標內容危險分層遠期預測值模型特點TW模型1:3;模型2:6;模型3:7;模型4:8model1:性別、年齡、ALT水平;model2:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細胞癌病史、吸煙;model3:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細胞癌病史、吸煙、HBsAg;model4:性別、年齡、ALT水平、CLD病史、以及親屬肝細胞癌病史、吸煙、HBsAg陽性orAnti-HCV陽性缺如5年,10年適用于一般臺灣人,部分模型仍可用于HBV-HCC預測ADREE-HCC6年齡、糖尿病、種族、病因、性別、嚴重程度未給出具體5年1、利用HALT-CCohort隊列中426例發生肝硬化的患者進行外部驗證。2、更適用于肝硬化的患者進行HCC風險評估。

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(本文編輯：張苗)

上海市重點專科建設項目(編號 ZK2015B12)；靜安區衛生計生委課題 (編號 JWRC2014D03)

200040 上海 復旦大學附屬靜安區中心醫院(籌)消化內科

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2016-06-22)