抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎與病毒性腦炎臨床及腦脊液細胞學特點比較

黃 磊，梁 波，李雪蓮，王尚培，徐仿成，陳先文

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抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎與病毒性腦炎臨床及腦脊液細胞學特點比較

黃 磊，梁 波，李雪蓮，王尚培，徐仿成，陳先文

收集10例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎及38例病毒性腦炎患者臨床資料，分析其臨床表現、實驗室檢查、影像學、腦電圖及腦脊液細胞學異同。抗NMDAR腦炎患者的性別比、年齡、病程以及發熱、頭痛、病理征、意識障礙的發生率與病毒性腦炎組無明顯差異；不自主運動、癲癇發作、精神行為異常的發生率及腦電圖異常率高于病毒性腦炎組，腦膜刺激征陽性率低于病毒性腦炎組；抗NMDAR腦炎腦脊液白細胞數及多個核細胞比值低于病毒性腦炎組，而腦脊液細胞學漿細胞出現率高于病毒性腦炎組。

抗NMDAR腦炎；病毒性腦炎；臨床特點；腦脊液細胞學；鑒別診斷

病毒性腦炎是最常見的中樞神經系統感染性疾病，其臨床表現以發熱、頭痛、意識障礙、輕偏癱、癲癇發作及精神行為異常等常見[1]。抗N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)腦炎是Dalmau et al[2]在2007年首次報道的一種新型自身免疫性腦炎，國內近期才有個案及小樣本報道[3-4]，但未見對兩種腦炎的腦脊液細胞學比較研究。抗NMDAR腦炎的臨床表現與病毒性腦炎類似，既往的報道[5]以精神行為異常、癲癇發作、認知障礙及自主神經功能癥狀較為常見。抗NMDAR腦炎的頭顱影像學及腦電圖表現缺乏特異性，加之臨床醫師對本病認識不足，臨床工作中常被誤診為病毒性腦炎。該研究將10例抗NMDAR腦炎患者的臨床表現、影像學、腦電圖及腦脊液細胞學等特點與38例病毒性腦炎患者進行對比分析， 以探討上述指標在兩者鑒別診斷上的價值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 收集安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科2013年1月～2015年1月收治的10例抗NMDAR腦炎患者及38例病毒性腦炎患者。抗NMDAR腦炎尚無統一的診斷標準，本研究的診斷基于免疫熒光法檢測出腦脊液中NMDAR-IgG自身抗體并參考文獻[5]總結的抗NMDAR腦炎特點：① 急性或亞急性起病，臨床癥狀多見精神行為異常、癲癇、不自主運動、認知障礙、自主神經功能紊亂等；② 實驗室檢查可見腦脊液白細胞數輕度增高，以淋巴細胞為主；③ 頭顱MRI多正常，部分患者可見累及邊緣系統的異常信號，腦電圖以彌散性慢波異常常見。病毒性腦炎患者的診斷均符合賈建平 等[6]主編的第七版《神經病學》中對病毒性腦炎的診斷標準，且行腦脊液NMDAR抗體檢測排除如抗NMDAR腦炎等自身免疫性腦炎。

1.2 臨床資料收集 收集并整理兩組患者的臨床資料，包括患者一般資料、病史、實驗室檢查、影像學及腦電圖等臨床資料。

1.3 腦脊液細胞學檢查 所有入組患者于入院24 h內行腰穿檢查，立即取第三管新鮮腦脊液1.5 ml于細胞沉淀器中800 r/min離心6 min，片干后行邁格吉(MGG)染色，并在顯微鏡下行細胞分類計數。

2 結果

2.1 抗NMDAR腦炎患者與病毒性腦炎患者的一般及臨床資料比較 抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎患者的一般及臨床資料見表1。抗NMDAR腦炎組與病毒性腦炎組性別、年齡及病程差異無統計學意義。兩組患者出現發熱、頭痛、意識障礙及病理征陽性的差異無統計學意義。抗NMDAR腦炎組不自主運動、癲癇發作及精神行為異常的發生率和腦電圖異常率明顯高于病毒性腦炎組，但腦膜刺激征陽性率低于病毒性腦炎組，差異有統計學意義(P<0.05)。抗NMDAR腦炎組頭顱影像學異常率較低，只有1例患者頭顱磁共振示T2WI及 FLAIR序列可見海馬及島葉區的異常信號。病毒性腦炎組8例頭顱影像學異常，兩者比較差異無統計學意義。抗NMDAR腦炎患者均行激素沖擊或丙種球蛋白免疫抑制治療，其中9例癥狀明顯好轉。病毒性腦炎患者均行抗病毒治療，其中34例好轉，兩組患者治療后好轉率差異無統計學意義。10例抗NMDAR腦炎患者均行胸部CT、腹部及盆腔超聲及血清腫瘤標志物以篩查有無肺癌、乳腺癌、睪丸癌或畸胎瘤等腫瘤，均未見異常。

表1 抗NMDAR腦炎患者與病毒性腦炎患者一般及臨床資料比較

2.2 腦脊液常規生化及細胞學檢查 抗NMDAR腦炎和病毒性腦炎的腦脊液常規生化及細胞學表現見表2、圖1。抗NMDAR腦炎組腦脊液白細胞數、多個核細胞比例明顯低于病毒性腦炎組，差異有統計學意義(P<0.05)。抗NMDAR腦炎組腦脊液細胞學表現為6例淋巴細胞反應，其中3例可見分化不一的漿細胞，余4例細胞學正常。病毒性腦炎組腦脊液細胞學20例表現為淋巴細胞反應，其中1例可見漿細胞，4例單核細胞反應，8例混合細胞反應，余6例為正常細胞學表現。

圖1 抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎腦脊液細胞學表現 MGG×400

項目抗NMDAR腦炎組(n=10)病毒性腦炎組(n=38)P值白細胞數(×106/L，x±s)12．40±10．01111．58±106．680．006單個核細胞比例(%)10095±6．70．023多個核細胞比例(%)05±6．70．023葡萄糖(mmol/L，x±s)3．03±0．573．17±0．700．563蛋白(g/L，x±s)0．52±0．310．85±0．540．063氯化物(mmol/L，x±s)121．80±6．12120．66±3．830．466正常細胞學[n(%)]4(40)6(16)0．183淋巴細胞反應[n(%)]6(60)20(53)0．735單核樣細胞反應[n(%)]0(0)4(11)0．566混合細胞反應[n(%)]0(0)8(21)0．177漿細胞出現率[n(%)]3(30)1(3)0．025

3 討論

抗NMDAR腦炎是近幾年才被發現并深入研究的一種中樞神經系統自身免疫性疾病，國內相關研究始于2010年許春伶 等[3]報道的我國第1例抗NMDAR腦炎。本組10例抗NMDAR腦炎患者的臨床特點與文獻[4-5]報道基本一致：① 急性或亞急性起病，大部分患者發病前可出現“流感樣”前驅癥狀；② 臨床癥狀以癲癇發作及精神行為異常常見，也可出現意識障礙及不自主運動等；③ 頭顱影像學陽性率較低，1例患者頭顱磁共振示T2WI及FLAIR序列可見海馬及島葉區的異常信號；④ 大部分患者腦電圖異常，表現為彌散性慢波。本組10例抗NMDAR腦炎患者無明顯性別差異，且均未合并腫瘤，這與文獻[5]報道女性及合并畸胎瘤的患者更易罹患此病不一致，而抗NMDAR腦炎較為特異的腦電圖表現“δ刷(delta brush)”(慢波的基礎上疊加快速β波)[7]，也未見于本組患者，這可能與樣本量過少有關。

在臨床工作中抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎不易鑒別，對既往診斷的病毒性腦炎及不明原因的腦炎患者進行回顧性NMDAR抗體檢測，發現其誤診率在4%～6%[8-9]。本研究將10例抗NMDAR腦炎與38例病毒性腦炎相比較，發現抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎患者無年齡、性別及病程上的差異，且都可以表現為發熱、頭痛、意識障礙及病理征陽性，但抗NMDAR腦炎患者精神行為異常、癲癇發作及不自主運動的發生率較高于病毒性腦炎，腦膜刺激征陽性率低于病毒性腦炎組。有研究[10]顯示使用抗NMDAR腦炎患者的自身抗體對神經元細胞進行處理后，其突觸后膜的NMDAR明顯減少， NMDAR拮抗劑可以產生精神分裂癥樣精神癥狀[11]，提示抗NMDAR腦炎精神行為異常發生率較高應與其NMDAR功能失調有關。本研究顯示抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎在腦脊液檢查方面有一定的差異，病毒性腦炎的白細胞數明顯高于抗NMDAR腦炎，而腦脊液細胞學檢查中抗NMDAR腦炎與病毒性腦炎雖然都是以淋巴細胞反應為主，但抗NMDAR腦炎的漿細胞出現率較高，而多個核細胞比值較低。這可能與兩者發病機制不同有關，抗NMDAR腦炎是自身抗體介導的自身免疫反應，漿細胞出現率較高可能與自身抗體生成有關。病毒性腦炎是中樞神經系統病毒感染性疾病，腦脊液細胞學以激活的淋巴細胞反應為主，同時也可以出現少量中性粒細胞及激活的單核吞噬細胞。

綜上所述，在臨床工作中，對于疑似病毒性腦炎，若臨床表現為精神行為異常、癲癇發作及不自主運動或腦脊液白細胞數輕度增高且細胞學表現為淋巴細胞反應伴漿細胞出現應注意鑒別抗NMDAR腦炎，及時行腦脊液NMDAR抗體的檢測以明確診斷。

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Huang Lei,Liang Bo,Li Xuelian, et al

Comparison of clinical and CSF cytology features of anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis and virus encephalitis

(Dept of Neurology，The First Affiliated Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230022)

The clinical data and CSF cytology of 10 patients diagnosed as anti-NMDAR encephalitis and 38 patients diagnosed as virus encephalitis in the past 2 years were collected and analyzed.There were no significant differences of gender ratio, age, disease duration and the incidence of fever, headache, positive pathological signs, disturbance of consciousness between anti-NMDAR encephalitis and virus encephalitis. The incidence of involuntary movement, seizure, psychiatric disorder and the EEG abnormality rate in patients with anti-NMDAR encephalitis were higher than that of virus encephalitis, but the incidence of meningeal sign was lower than that of virus encephalitis. The number of cerebrospinal fluid white blood cell and multiple nuclear cell ratio of patients with anti-NMDAR encephalitis were lower than that of virus encephalitis, but the occurrence rate of plasma cell was higher.

anti-NMDAR encephalitis;virus encephalitis;clinical features;CSF cytology; differential diagnosis

時間：2015-12-30 14:38

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1065.R.20151230.1438.068.html

安徽省衛生廳應用項目(編號：3101005002218)

安徽醫科大學第一附屬醫院神經內科，合肥 230022

黃 磊，男，碩士研究生；

陳先文，男，教授，主任醫師，碩士生導師，責任作者，E-mail: chxwmail@aliyun.com

R 741.02

A

1000-1492(2016)01-0140-03

2015-10-22接收