托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性觀察

賴愛云，徐　健，白　茹

托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性觀察

賴愛云，徐健，白茹

目的觀察托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的臨床療效和安全性。方法將43例RA患者隨機(jī)分為對(duì)照組20例和觀察組23例。對(duì)照組給予口服甲氨蝶呤片和來氟米特片治療，連續(xù)3個(gè)月；觀察組在此基礎(chǔ)上加用托珠單抗治療，8 mg/kg，1次/月，共3次。觀察比較兩組臨床療效和不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果治療后兩組的臨床指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均有所改善，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.01）；觀察組的晨僵持續(xù)時(shí)間、DAS28評(píng)分、SDAI評(píng)分均較對(duì)照組有明顯下降，疾病活動(dòng)度降低（均P＜0.01），且治療中未發(fā)現(xiàn)特殊不良反應(yīng)。結(jié)論托珠單抗治療RA的療效顯著，可有效緩解患者病情，應(yīng)用價(jià)值較高。

托珠單抗；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；療效；不良反應(yīng)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以關(guān)節(jié)的慢性、反復(fù)發(fā)作性炎癥和破壞為主的系統(tǒng)性疾病。手足小關(guān)節(jié)是該病的多發(fā)部位，主要表現(xiàn)為對(duì)稱性、侵襲性以及多關(guān)節(jié)性炎癥，嚴(yán)重者可致關(guān)節(jié)畸形、關(guān)節(jié)功能喪失，并常伴有關(guān)節(jié)外病變，如皮下結(jié)節(jié)、心包炎、胸膜炎、周圍神經(jīng)病變和血管炎等［1］。疾病晚期常常出現(xiàn)殘疾，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。國(guó)內(nèi)RA發(fā)病率較高，其中女性發(fā)病率更高［2］。RA致病機(jī)制復(fù)雜，采用甲氨蝶呤聯(lián)合其他抗風(fēng)濕藥物治療，雖然能夠提升治療效果，但對(duì)某些疾病活動(dòng)度高且骨質(zhì)破壞持續(xù)進(jìn)展的患者療效欠佳，托珠單抗的出現(xiàn)很好的解決了上述問題。本研究對(duì)托珠單抗治療RA的臨床優(yōu)勢(shì)進(jìn)行比較分析。

1　資料與方法

1.1病例資料收集本院2014年11月～2015年8月收治的43例RA患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》［3］中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；無解痙止痛藥物或激素長(zhǎng)期用藥史；無重要臟器功能障礙；本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過，患者簽署知情同意書，能夠配合完成全部治療及隨訪；排除有血液系統(tǒng)疾病、過敏性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病以及嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形者。按照患者首次就診順序編號(hào)，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組20例和觀察組23例。對(duì)照組中，男性4例，女性16例，年齡為21～54（36.7±0.5）歲，病程8個(gè)月～8.6年；觀察組中，男性2例，女性21例。年齡為24～61（38.2±0.4）歲，病程7個(gè)月～9.2年。兩組患者在性別、年齡、病程等臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法對(duì)照組給予常規(guī)治療，口服甲氨蝶呤片（上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644）10 mg/次，1次/w；來氟米特片（福建匯天生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050175）20 mg/次，1次/d，睡前服用，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，分別于治療開始第1 w及第4、8 w，分別靜脈滴注8 mg/kg托珠單抗注射液（Chugai Pharma Manufacturing Co.，Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：S20130022）。

1.3檢測(cè)指標(biāo)記錄患者治療前后晨僵持續(xù)時(shí)間、紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）以及關(guān)節(jié)疼痛腫脹數(shù)。

臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效：晨僵基本消失，ESR和CRP水平恢復(fù)正常或接近正常；有效：晨僵時(shí)間明顯縮短，ESR和CRP水平顯著改善；無效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)× 100%［4］。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，以x±s和百分率分別表示計(jì)量資料和計(jì)數(shù)資料，組間比較分別采用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

治療前，兩組的晨僵持續(xù)時(shí)間、ESR、CRP以及關(guān)節(jié)疼痛腫脹數(shù)等指標(biāo)比較，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組晨僵持續(xù)時(shí)間、ESR、CRP以及關(guān)節(jié)疼痛腫脹數(shù)等指標(biāo)均顯著低于治療前（P＜0.05），且觀察組降低幅度均顯著大于對(duì)照組（P＜0.05）。見表1。

治療后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05，表2）。

表1　兩組晨僵持續(xù)時(shí)間、ESR、CRP以及關(guān)節(jié)疼痛和腫脹數(shù)比較

表2　兩組臨床療效比較［n（%）］

治療過程中僅觀察組出現(xiàn)1例輸液時(shí)輕微皮疹，經(jīng)對(duì)癥治療后，癥狀消失，其余患者未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3　討論

RA是一種以滑膜炎癥和關(guān)節(jié)破壞為特征的慢性、破壞性、自身免疫性疾病。該病目前雖不能治愈，但及時(shí)進(jìn)行積極有效的治療，則可減少后遺癥的發(fā)生。大量文獻(xiàn)報(bào)道指出，改善RA患者預(yù)后的關(guān)鍵在于及早診斷和實(shí)施系統(tǒng)科學(xué)的治療干預(yù)，達(dá)到控制病情進(jìn)展，減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹癥狀，抑制炎癥對(duì)關(guān)節(jié)功能的損害，防止關(guān)節(jié)功能喪失的目的［5］。目前，常規(guī)方案中的抗風(fēng)濕藥物治療雖然能夠在一定程度上控制病情進(jìn)展，但效果不佳［6］。采用甲氨蝶呤聯(lián)合其他抗風(fēng)濕藥物治療RA，雖然能夠提升治療效果，但對(duì)某些疾病活動(dòng)度高且骨質(zhì)破壞持續(xù)進(jìn)展的患者療效欠佳。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率較對(duì)照組提升了20.65%，同時(shí)在晨僵持續(xù)時(shí)間、ESR、CRP和關(guān)節(jié)疼痛腫脹方面改善效果也得到顯著提升，提示托珠單抗能夠緩解類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀，改善相關(guān)指標(biāo)，提高治療效果，這與相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果較為一致［7］。

臨床研究指出，多種細(xì)胞因子參與了RA的病理過程，其中白介素-6（IL-6）處于關(guān)鍵地位。IL-6在細(xì)胞存活、分化、增殖和凋亡過程中具有重要作用［8］。在RA的病理過程中，IL-6同時(shí)介導(dǎo)多種白細(xì)胞聚集，參與炎癥狀態(tài)的形成與維持，并能夠引起促進(jìn)血管新生的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的釋放，促使破骨細(xì)胞成熟并將其激活，造成骨質(zhì)破壞。采用抗體封閉IL-6后，粒細(xì)胞-單核細(xì)胞集落刺激因子的產(chǎn)生可明顯降低，急性期反應(yīng)物明顯下降［9］。托珠單抗是通過靶向治療影響RA發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，其穩(wěn)定性高，使用間隔時(shí)間長(zhǎng)，一月一次，使用方便［10］。

綜上所述，托珠單抗+DMARDs治療RA可顯著減少疾病活動(dòng)程度，改善實(shí)驗(yàn)室炎性指標(biāo)，提高患者生活質(zhì)量，療效明顯優(yōu)于單獨(dú)的DMARDs治療，可作為RA治療的新選擇［10］。

［1］姜輝，申旺，劉知勤，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)及治療研究進(jìn)展［J］.中醫(yī)藥臨床雜志，2011，23（5）:458-459.

［2］黃嘉，黃慈波.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的診斷治療進(jìn)展［J］.臨床藥物治療雜志，2010，8（1）:1-5.

［3］中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南［J］.現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2004，16（3）:184-188.

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［5］張錦花，殷海波，石白.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病因病機(jī)與治療研究進(jìn)展［J］.風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎，2013，2（7）:62-66

［6］田東林，潘磊，高國(guó)衛(wèi)，等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，15（11）:137-139.

［7］托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎專家組.托珠單抗治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的專家建議［J］．中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2013，17（7）:436-438.

［8］戴莉萍，何偉珍，孔衛(wèi)紅，等.托珠單抗治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的效果［J］．藥物與臨床中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，11（22）: 62-64.

［9］武傳昇，紀(jì)偉.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中醫(yī)藥治療的文獻(xiàn)分析研究［J］.實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合臨床，2014，14（8）:92-94.

［10］史群，趙巖，鮑春德，等.托珠單抗聯(lián)合改善病情抗風(fēng)濕藥治療類風(fēng)濕節(jié)炎的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床研究［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52（4）:323-325.

Clinical effects and safety of Tocilizumab in treatment of RA

Lai Aiyun，Xu Jian，Bai RuDepartment of Rheumatology and Immunology，the First Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming，Yunnan，650032，China

ObjectiveTo observe the clinical effects and safety of Tocilizumab in the treatment of rheumatoid arthritis（RA）. MethodsA total of 43 RA patients were randomly divided into a control group（n=20）and an observation group（n=23）.The control group was treated with Methotrexate Tablets and Leflunomide Tablets by oral administration for three months；the observation group was treated with Tocilizumab on this basis，8 mg/kg，once per month for three months.The clinical effects and adverse reactions in thetwo groups were observed and compared.ResultsThe clinical and laboratory indicators in the two groups after the treatment were improved；the total effective rate in the observation group was significantly higher than that in the control group（P＜0.01）；the duration of morning stiffness，DAS28 score and SDAI score in the observation group were much lower than those in the control group；the disease activity in the observation group decreased（P＜0.01）；no special adverse reaction occurred in the process of treatment. ConclusionTocilizumab has striking efficacy in the treatment of RA，can effectively relieve the condition of patients，and is of high application value.

Tocilizumab；RA；efficacy；adverse reaction

R 593.22

A

1004-0188（2016）08-0852-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.08.009

650032昆明，昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

徐健，E-mail:jianxu777@126.com

（2016-01-29）