不同方案對奧沙利鉑化療胃腸癌神經毒性的預防效果

鄧偉婧，劉麗陽

·臨床論著·

不同方案對奧沙利鉑化療胃腸癌神經毒性的預防效果

鄧偉婧，劉麗陽

目的探討不同方案對奧沙利鉑（OXL）化療胃腸癌患者導致的神經毒性的預防效果，為臨床降低OXL神經毒性提供參考。方法選擇我院接受FOLFOX化療方案胃腸癌患者102例，隨機分為3組，其中A組（32例）化療同時給予生理鹽水（化療當天與第2 d），B組（36例）化療同時給予鈣鎂合劑（化療當天與第2 d，葡萄糖酸鈣與硫酸鎂各1 g），C組（34例）化療同時給予神經節苷脂（20 mg/d，化療前1 d開始靜脈滴注，1次/d，共4 d），觀察治療當天及化療后3、6個周期各組神經毒性發生率及嚴重程度。結果治療24 h內，A、B、C 3組急性神經毒性發生率分別為90.62%、88.89%、82.35%，組間比較無統計學差異（P＞0.05）；治療2～7 d后，發生的慢性神經毒性主要表現為肢體疼痛、肢體感覺異常、乏力等方面，但組間發生率比較無統計學差異（P＞0.05）；化療期間患者均未出現4級神經毒性反應；化療6周期時，3組1～3級神經毒性反應發生率均顯著高于化療3周期時（P＜0.05）。結論對奧沙利鉑所致的神經毒性，鈣鎂合劑或神經節苷脂均有一定的預防效果，其防治作用或與持續用藥時間有關。

奧沙利鉑；鈣鎂合劑；神經節苷脂；神經毒性；預防

奧沙利鉑（OXL）為第三代鉑類抗癌藥，抗癌譜較廣，與第一、二代無交叉耐藥，廣泛應用于消化系統腫瘤治療，其劑量限制性毒性主要為外周神經病變，臨床表現為急性及慢性神經毒性［1］，目前尚無有效治療及預防方法［2］。有關OXL神經毒性發生機制目前尚未完全闡明，可能與鉑本身蓄積毒性及其代謝產物毒性有關［3］，在神經毒性預防方面，鈣離子通道阻滯劑、谷胱甘肽、中藥制劑等取得一定效果。目前較為公認有較好預防效果的鈣鎂合劑，在OXL神經毒性預防方面存在爭議，鈣鎂合劑預防神經毒性作用與螯合OXL中草酸鹽有關，可能影響抗腫瘤作用［4］。神經節苷脂是腦神經再生發育必需物質，對神經再生有重大促進作用。本研究通過探討不同方案對OXL化療胃腸癌患者導致的神經毒性的預防效果，為臨床降低OXL神經毒性提供參考。

1　資料與方法

1.1病例資料選擇2011年1月～2014年12月在我院接受FOLFOX化療方案的胃腸癌患者102例，入選標準：年齡20～68歲；經組織學檢查證實為胃腸癌患者，ECOG（美國東部腫瘤協作組）評分為0～2分；近4 w內未接受過抗腫瘤治療，無化療禁忌證，無高鎂、高鈣血癥；預期可接受FOLFOX化療方案≥6個周期，預期生存期≥3個月；血尿常規、心、肝、腎功能正常；無神經系統疾病，無糖尿病病史。排除標準：妊娠哺乳期婦女；長期酗酒者；未能堅持完成治療者；有腦轉移癥狀者。本研究方案通過我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。將患者按就診順序編號，采用隨機數字表法分為A組（32例）、B組（36例）和C組（34例），3組在年齡、性別、ECOG評分等方面比較無統計學差異（P＞0.05，表1），具有可比性。

2　結果

2.1急性神經毒性發生率比較急性神經毒性多表現為雙側肢體或輸液側肢疼痛或麻木，治療當天3組急性神經毒性發生率組間比較無統計學差異（P＞0.05，表2）。

表2　3組急性神經毒性發生率比較

2.2慢性神經毒性發生率比較治療2～7 d后開始出現慢性神經毒性，多表現為肢體疼痛、末梢神經感覺異常，3組慢性神經毒性發生率組間比較無統計學差異（P＞0.05，表3）。

表3　3組急性神經毒性發生率比較［n（%）］

2.3不同化療周期3組慢性神經毒性反應發生率變化治療過程中，患者均未出現4級神經毒性反應。化療6個周期時，3組1～3級神經毒性反應發生率均顯著高于化療3個周期時（P＜0.05）。見表4。

3　討論

OXL急性神經毒性的主要誘因為冷刺激［6］，多數患者在給藥后數小時出現癥狀，持續時間較短；慢性神經毒性為多周期用藥后出現的蓄積毒性，呈現劑量依賴性，與輸注持續時間、每次使用劑量、治療方案、累積劑量等多種因素相關［7］，一般在停藥后逐漸恢復。鉑類藥物神經毒性與外周神經系統鉑類蓄積有關，脊髓背根神經元可能為主要損傷部位［8］。鉑類藥物對脊髓背根神經元的病理損傷源于其藥物蓄積速度快于清除速度，目前預防OXL神經毒性的方法包括控制其臨床應用劑量，以及在應用OXL期間減少冷刺激［9］，另外鈣鎂合劑等藥物可減輕OXL神經毒性［10］。

鈉離子通道改變與OXL誘導的急性神經毒性有關，鈣離子可通過改變電壓依賴性鈉離子通道，增加胞內鈣離子濃度，促進鈉離子通道關閉；鎂離子可通過恢復ATP功能，有利于鈉泵運轉；硫酸鎂可抑制神經纖維應激性，鈣鎂合劑可通過螯合草酸鹽減輕OXL導致的急性神經毒性，另外可能降低OXL療效［11］。外源性神經節苷脂可促進中樞神經系統功能恢復，具有良好的神經修復作用，可通過調節神經營養因子，促進神經再生修復，保護Ca2+-ATP酶及Na+-K+-ATP酶，促進離子平衡，清除氧自由基，發揮神經營養作用［12］。本研究結果顯示，3組急性神經毒性發生率組間比較無統計學差異（P＞0.05）；提示在減輕OXL急性神經毒性方面，鈣鎂合劑與神經節苷脂無顯著預防效果。患者經化療藥物治療2～7 d后開始出現慢性神經毒性，多表現為肢體疼痛、末梢神經感覺異常；3組慢性神經毒性的發生率組間比較無統計學差異（P＞0.05），表明此時鈣鎂合劑與神經節苷脂對慢性神經毒性也無明顯的防治效果。化療6個周期時，3組1～3級神經毒性反應發生率均顯著高于化療3個周期時，隨化療時間的延長，OXL的慢性神經毒性作用更明顯，而鈣鎂合劑與神經節苷脂的預防效果仍然不顯著。但本研究中也有不足，入組病例數偏少，且用藥次數少。

綜上所述，在OXL所致的神經毒性方面鈣鎂合劑或神經節苷脂均有一定的預防效果，其防治作用或與持續用藥時間有關。

表4　不同化療周期3組慢性神經毒性反應發生率變化［n（%）］

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Preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer

Deng Weijing，Liu LiyangDepartment of Digestive Oncology，Hospital 263 of PLA，Beijing，101100，China

ObjectiveTo explore the preventive efficacy of different schemes on oxaliplatin-induced neurotoxicity in patients with gastrointestinal cancer.MethodsA total of 102 gastrointestinal cancer patients receiving FOLFOX chemotherapy in our hospital were selected，and they were randomly divided into group A（n=32）given saline（on the day and two days after the chemotherapy）with the chemotherapy，and group B（n=36）given calcium and magnesium agent with the chemotherapy（calcium gluconate and magnesium sulfate each 1 g on the day and two days after the chemotherapy），group C（n=34）given ganglioside（20 mg/d intravenous drip，since one day before the chemotherapy，1 times/d，for four days）with the chemotherapy.The incidence and severity of neurotoxicity of three groups were observed during the chemotherapy.ResultsThe incidence of the acute neurological toxicity within 24 h of group A，B，C were 90.62%，88.89%，82.35%，there was no significant difference among three groups（P＞0.05）.After the chemotherapy lasted for 2-7 d，the chronic neurological toxicity appeared，such as limb pain，limb parenthesis，and fatigue，but the incidence among three groups was also not significant（P＞0.05）.No one cases suffered from grade 4 neurological toxicity during the chemotherapy.The incidence of chronic neurotoxicity of three groups when the chemotherapy lasted for three cycles was low than that when the chemotherapy lasted for six cycles（P＜0.05）.ConclusionCalcium and magnesium mixture or gangliosides have certain preventive effect on oxaliplatin-induced neurotoxicity，and the preventive effect was related with the sustained the chemotherapy time.

oxaliplatin；calcium and magnesium mixture；gangliosides；neurotoxicity；prevention

R 735.2/979.1

A

1004-0188（2016）08-0887-03

10.3969/j.issn.1004-0188.2016.08.022

101100北京，解放軍263醫院消化腫瘤科

表13組一般臨床資料

項目 A組（n=32） B組（n=36） C組（n=34）年齡（歲） 53.06±4.45 55.27±5.14 51.88±4.53男/女（例） 21/11 22/14 21/13 ECOG評分（0分/1分，例） 13/19 12/24 14/20初治（例） 28 32 25

1.2治療方法均給予標準FOLFOX4化療方案，2 w為1個周期，OXL劑量85 mg/m2，靜脈滴注2 h，1次/2 w；亞葉酸鈣200 mg/m2，靜脈滴注2 h，d1；氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注，隨后600 mg/m2持續靜脈滴注22 h，d1、d2。A組化療同時給予生理鹽水（化療當天與第2 d，100 ml/d，靜脈滴注，＞15 min）；B組化療同時給予鈣鎂合劑（化療當天與第2 d，葡萄糖酸鈣與硫酸鎂各1 g，加入100 ml生理鹽水靜脈滴注，＞15 min）；C組化療同時給予神經節苷脂（齊魯制藥有限公司，20 mg/d，加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，化療前1 d開始靜脈滴注，1次/d，共4 d）。治療期間根據患者神經毒性評價結果調整OXL用量，均完成FOLFOX化療方案≥6個周期。

1.3觀察指標治療前及化療后3、6個周期進行各項檢查（包括心、肝、腎及神經系統功能）及療效評價，化療期間觀察患者神經毒性發生情況及嚴重程度，記錄不良反應（按照Levi毒性分級標準［5］）。

1.4神經毒性評定標準神經毒性分級評定按照Levi毒性分級標準［5］：無毒性反應為0級；感覺異常或感覺遲鈍，癥狀在1 w內可完全消退為1級；感覺異常或感覺遲鈍，癥狀在3 w內可完全消退為2級；感覺異常或感覺遲鈍，癥狀在3 w內不能完全消退為3級；感覺異常或感覺遲鈍，伴有功能障礙為4級。

1.5統計學方法應用SPSS 18.0統計軟件進行分析，率的比較采用χ2檢驗或校正χ2檢驗；符合正態分布的計量資料用x±s表示，多組間均數比較采用單因素方差分析，P＜0.05為差異有統計學意義。

（2016-04-08）