分子生物學：生物標志物的發展

翁任楠馬晉平/編譯

分子生物學：生物標志物的發展

翁任楠馬晉平/編譯

●可靠的生物標志物可以幫助被診斷為非侵襲型乳腺癌的患者免除手術和放射治療。

十二年前，瑪莉·簡·拉平斯基（Mary Jane Lapinski）女士在馬里蘭州巴爾的摩市當地的醫院進行了一次乳腺癌篩查。她的乳房X線照片顯示左乳房區域有多個斑點。醫生診斷為乳腺導管原位癌（DCIS）——這是一種早期的非侵襲性的乳腺導管腫瘤。一位外科醫生告訴她采用乳房腫瘤切除術可以去除病灶，但是醫生更推薦乳房切除術，也就是將整個左乳房切除?！拔耶敃r在想，這不合邏輯?！崩剿够空f道，那時她才48歲，“這太令人難以置信了，一個非侵襲性的腫瘤的治療方式居然和侵襲性的腫瘤一樣，甚至還要做更大的手術?！?/p>

在X線照片上，拉平斯基女士乳房內的異常細胞呈現出一種特征性的灰色區域分布。大多數乳腺導管原位癌并不會發展成侵襲性的乳腺癌，少部分則可以發生惡化導致癌細胞轉移，并最終導致患者死亡。據來自北卡羅來納州杜克大學的乳腺癌外科醫生兼研究員黃雪莉（Shelley Hwang）估計，目前而言，大約20%~30%的乳腺導管原位腫瘤會在20年內發展成為具有侵襲性的乳腺癌。盡管如此，大多數腫瘤醫生認為最好還是通過切除病灶和放療來避免癌癥的進一步發展。

但是，腫瘤學家們目前尚不能確定哪一類乳腺導管原位癌會往致死的方向發展。一些乳腺癌生物標志物有助于判斷哪些癌前細胞會發展成為浸潤癌，通過檢測該種生物標志分子，便能夠為治療指出更加明確的方向。不幸的是，乳腺導管原位癌的自然發展過程很少為人所知。許多女性進行了手術，這讓追蹤乳腺導管原位癌的發展進程變得十分困難。就職于加拿大多倫多新寧健康科學中心的放射腫瘤學家艾琳·拉科維奇（Eileen Rakovitch）認為，“如果能夠篩選并治療那些有發展成為浸潤癌風險的患者，許多女性就可以避免不必要的手術治療?！?/p>

診斷的進展

在20世紀80年代乳房造影術廣泛推廣之前，乳腺導管原位癌占美國乳腺癌病例的3%。如今，這個比例已經上升到接近1/3。但是DCIS的發現并不能對女性的健康狀況或者未來的發展說明太多的問題。任職于新罕布什爾州漢諾威市達特茅斯大學蓋澤爾醫學院的內科醫生兼癌癥流行病學家H·吉爾伯特·韋爾奇（H.Gilbert Welch）說，“在沒有臨床癥狀的患者身上發現腫瘤病灶是完全可能的。”韋爾奇和休斯頓得克薩斯醫學中心的阿奇·布萊耶（Archie Bleyer）估計，在2008年，有70 000名沒有臨床癥狀的女性通過乳房篩查造影確診為乳腺癌早期，這占經篩查確診乳腺癌患者的31%。

大多數確診為DCIS的女性會進行乳房腫瘤切除術或者乳房切除術——甚至行雙側乳房切除，并進行放療。但是這些治療方式帶來的好處卻不明顯。一項基于超過10萬名乳腺導管原位癌患者的觀察性研究引發熱議，因為這項研究表明，行乳房腫瘤切除術或者乳房切除術來治療DCIS的患者，術后20年內死于乳腺癌的比例為3.3%，與一般人群的風險并沒有太大的差別。（據美國癌癥協會統計，此比例在一般人群中為2.7%。）

理想的情況下，DCIS患者應該接受評估來決定手術是否是最佳選擇。盡管目前在臨床上并沒有配套的評估方案，內科醫生們已經開始嘗試使用分子標志物來預測患者的術后情況。加利福尼亞州雷德伍德基因健康中心提供一種稱為基因表達譜DX DCIS評分的測試，這種測試對實施了乳房腫瘤切除的DCIS患者進行術后評分，根據評分預測腫瘤復發的風險，將風險劃分為低、中、高三個級別。這種測試首先通過乳房活檢采取組織樣本，然后測定七種癌癥相關基因的表達量。（這些基因與細胞的增殖與激素受體表達相關。）

研究員拉科維奇對實施了乳房腫瘤切除術的DCIS患者進行了回顧性研究，驗證了DCIS評分的科學性。在這項由基因健康中心資助的研究項目中，拉科維奇和她的同事使用這個評分方式對718名患者的樣本進行評估。“評分定性為中度風險和高風險的患者癌癥復發率是低風險患者的兩倍左右?！崩凭S奇如是說。同時她補充道，現有的檢測手段可以篩查出復發高風險的患者，但是低風險患者的評估還要綜合評估病史和腫瘤的性質進行判斷。

乳腺導管原位癌是一種常見的非侵襲性乳腺癌

尋找分子標志物

可靠而有效的檢查手段有助于預測腫瘤的轉歸，甚至可以達到避免不必要手術的目的，但這種手段目前還處在探索階段。黃認為，無論是什么檢查手段，都極有可能需要通過檢查一系列的分子標志物并加以綜合處理來實現。她補充道，“我們嘗試檢測了盡可能多的單個的分子標志物，但結果并不符合我們的預期。”

來自圣弗朗西斯科州加利福尼亞大學的分子病理學家西婭·提斯狄（Thea Tisty）和她的同事們已經鑒定出三種與細胞增殖相關的蛋白質COX-2，p16和ki67，這三種蛋白質與侵襲性乳腺癌的發生密切相關。提斯狄的團隊發現，1 162名DCIS術后COX-2、p16和ki67表達陽性的婦女八年內浸潤性癌變的比例為20%。如果這些因子表達均為陰性，則這個比例降至4%。

提斯狄說道，“這些標志物可以預測癌癥前期是屬于幼稚型的、基底膜無浸潤型的，還是屬于轉移性和具有致死性的?！彼男〗M還有一項待發表的研究工作，這項工作鑒定了幾種潛在的調控細胞死亡的蛋白質生物標記物。提斯狄補充道，澳大利亞、美國和英國還在開展四項前瞻性研究，這些研究試圖說明這三種標志物的作用機理。

其他生物標志物的研究也取得進展。侵襲性乳腺癌常常會阻止抑癌基因的表達。SYK是這些基因其中的一個，SYK的表達似乎可以決定癌前細胞最終是否會發生轉移。一項研究表明女性中與SYK表達相關的55種基因的異常表達會明顯減少患者的存活率。

杜克大學的癌細胞生物學家杰弗里·馬克斯（Jeffrey Marks）發現，循環系統的分子標志物對于早期診斷的價值不大。馬克斯和他的同事選擇了90種存在于血液中的分子標志物，但沒有一種對提示良性腫瘤的癌變有幫助。他認為：實驗的開展非常困難，很難在獨立的人群樣本中進行驗證。

一些研究人員在尋找一些信號分子，希望通過這些分子來判斷哪些DCIS損傷有較大的風險發展成為浸潤型的乳腺癌。任職于馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的計算機生物學家安迪·貝克（Andy Beck）和他的團隊致力于檢測基因組改變的模式。他們使用癌癥基因組圖譜收錄的侵襲性乳腺癌的DNA圖譜，尋找到在侵襲性乳腺癌相關基因中被復制和刪除最為頻繁的位點?！拔覀兊淖龇ɑ谧罨镜脑O想，在乳腺浸潤癌基因中出現的這些特異的位點對于浸潤癌的發生發展是有幫助的?！必惪苏f道。

在這項研究中，這些基因標志物對癌變的影響是驚人的。對271名女性的研究表明，這三個特異基因位點發生額外復制的女性，發生浸潤性乳腺癌的概率是陰性對照組的17倍左右。這個團隊目前把研究對象擴大到浸潤癌中常見的20個染色體突變區域。通過與斯坦福大學、華盛頓大學以及護士健康研究中心的合作，貝克的團隊發起了一項包含了1 400名患者的研究，目標是預測侵襲性乳腺癌的復發和發生隨時間進展的風險。

研究人員已經意識到癌癥前期樣本的基因多樣性對于預測癌癥的發生發展有幫助。隨著癌癥前期細胞基因和表觀遺傳改變的發生和積累，這種多樣性變得更加復雜。一些研究已經表明多樣性可以預測癌癥的進展情況。馬克斯現在正在研究DCIS損傷組織細胞的基因多樣性。理論上講，如果DCIS組織內的細胞具有更多的異常基因，可以預見到它們有更大的可能性發展成為適宜浸潤和侵襲周圍組織的癌細胞。

只有當科學家們探明能夠提示浸潤型癌癥發展趨勢的分子標志物，DCIS患者才能對自己的未來有清晰的把握。拉平斯基女士始終沒有選擇實施手術。她選擇了黃醫生的治療方案，后者建議她加入一項為期三個月的雌激素抑制劑他莫昔芬的臨床研究中。在研究即將結束之際，醫生建議她進行手術，但她選擇放棄手術并繼續接受他莫昔芬的治療，隨后換用雷洛昔芬。每年拉平斯基女士會到黃醫生那里做常規體檢和乳房造影篩查。盡管其他人對拉平斯基女士的選擇不太理解，她自己卻不認為這是一種有風險的選擇?！懊恳粋€人都有選擇的權利?！彼f道，“這種選擇應該因人而異，只要是合適的，就是好的?！?/p>

[資料來源：Nature][責任編輯：彥隱]