寵物的臨床試驗能否幫助人類？

邢鴻飛/編譯

寵物的臨床試驗能否幫助人類？

邢鴻飛/編譯

名為弗蘭基的寵物狗在接受治療

●當我參與這些試驗，我覺得自己是在幫助無數的家庭。不管我們幫助的是人類還是犬類，這其中又有什么區別呢？

——馬修·布林（Matthew Breen），北卡羅來納州立大學羅利校區遺傳學家

弗蘭基（Frankie）,一只15歲大的棕色達克斯獵狗，鼻口灰白，眼神流露著疲憊，靠著一個枕頭和粉紅色毛毯，躺在賓夕法尼亞大學獸醫學院的試驗臺上。她的脖子上插著導管，體內的血液被抽取到一臺灰色的、迷你冰箱大小的機器中，機器運轉著，又將處理過的血液通過另一根管子重新輸回體內。獵狗被一根紅色的皮帶拴著，不過這樣的束縛看起來已經沒有必要了，她看上去隨時都可能睡著。至少在獸醫福斯特（J.D.Foster）將一支體溫計插入她的臀部時，她就是這個狀態。

弗蘭基長了一個黑色素瘤，已經擴散到右下方的牙齒，面臨著轉移的風險。如果主人將她送入傳統的獸醫診所，醫生很有可能建議切除她的下巴，再進行化療。但在賓夕法尼亞大學獸醫學院，福斯特和他的團隊在嘗試一種新的方法：使用某種尚在試驗階段的高分子聚合物過濾弗蘭基的血液，該聚合物可以去除免疫系統中的阻礙物，從而對抗癌癥。如果該方法奏效，它可能無法延長弗蘭基的壽命，但卻可以使她在生命中的最后幾個月過得更舒服一些。福斯特表示，此方法有望引領人類發現對抗皮膚癌的新療法。他撓了撓弗蘭基的耳背，她正閉著雙眼趴在枕頭上。福斯特輕聲地說：“好樣的，真乖?！?/p>

弗蘭基是13只參與研究的犬類中的第三只，該臨床試驗是用病犬或病貓取代試驗室老鼠用于為人類抗擊疾病研發新療法的嘗試。支持者們聲稱，與嚙齒類動物相比，在研究中寵物更貼近人類疾病的模型。他們的理由是：寵物與人類有相同的生活環境，有時候甚至食物相同，患同樣的一些疾病，尤其是某些癌癥。因此，有些人認為研究寵物能夠為研究人類疾病起到關鍵作用，研究成本低廉，而且還有可能為寵物本身找到針對它們的新藥。

馬里蘭州貝塞斯達市比較腫瘤項目主任，負責監管美國國立衛生研究院寵物臨床試驗的艾米·勒布朗（Amy LeBlanc）說：“每個人都有機會從動物臨床試驗中受益?！彼赋?，過去十年已經進行了上百例寵物臨床試驗，目前此類試驗有不斷增長的勢頭。

然而，也有人質疑這些試驗是否真的能夠對人類的健康產生影響。密歇根大學的腫瘤學家，美國最大的人體臨床試驗組織之一的前主席拉里·貝克（Larry Baker）認為：“用寵物做試驗是很有意思的想法，聽起來不錯。但該領域本身還需要得到證實?！?/p>

斑紋比特犬佩斯利在賓夕法尼亞大學獸醫學院接受超聲波檢查，以確定是否患有腸易激疾病

寵物VS嚙齒動物

寵物臨床試驗可以追溯到20世紀70年代中期，那時候獸醫們用家養的狗測試淋巴瘤疫苗。之后，骨髓移植和化療等對抗多種癌癥的試驗均用于動物身上，人們試圖找到療法并逐漸用于人體。然而當時的研究甚少，又缺乏協調，因此沒有成為醫學研究的主流。

事情的轉機出現在大約十年前。當時超過一半的美國家庭開始養寵物，主人們每年花費在寵物保健上的費用高達數十億美元。而傳統的藥物研發渠道開始出現危機。一般情況，研究人員會首選實驗室的嚙齒動物用于臨床療法研究，然后是更大的動物，比如猴子等，最后才是人體的臨床試驗。然而這種方法的成功率讓人難以估計。一種新藥從研發到上市需要16年，期間的研究投入高達20億美元，甚至可能從1萬種或許有用的合成物中研制出一種能夠獲得美國食品藥品管理局批準的療法?？拱┋煼ǖ难芯窟M展更加艱難：通過小鼠試驗的腫瘤藥物中只有11%最終通過審批，用于人體。

勒布朗說：“目前的藥物研發并非可持續發展模式。該過程消耗了太多的時間和金錢?！?/p>

于是，寵物們入選。實驗室動物的近親繁殖率高，它們生長的環境無菌，只有在研究人員們破壞它們的免疫系統并將腫瘤注入體內才會患癌。寵物貓狗與此不同，它們的基因呈現多樣化，而且生活在真實且復雜的環境中。因此，它們生病并不奇怪，無論是癌癥、關節炎，還是肌肉萎縮癥，似乎都與人類相似。貓類中有一種乳腺癌被證實與HER2蛋白有關，而這也是女性乳腺癌中最頑固的一種。另外，無論是從臨床還是基因角度，人類與犬類的骨癌都幾近相似。這也是為什么很多藥物可以同時用于人類和他們的寵物。治療人類非霍奇金淋巴瘤的藥物對犬類一樣有效，而那些對犬類不起作用的藥物，對人類也同樣沒有作用。

如今，得益于包括腎移植、干細胞治療在內的獸醫醫學進展，以及對貓狗展開的基因組測序，研究人員們已經能夠對寵物進行更細致的研究。昌德·康納（Chand Khanna）于2003年建立了美國國立衛生研究院的比較腫瘤項目，目前是位于馬薩諸塞沃本一家新的獸醫醫院網絡機構（機構計劃實施動物臨床試驗）的首席科學官。昌德·康納表示：“我們可以提出更多和科學有密切聯系的問題，這些問題和人類的健康又息息相關。已經有多次證明老鼠不適合用于試驗。而對于我們認為不合適的研究對象，狗是個不錯的選擇?！?/p>

貓狗帶來的挑戰

在弗蘭基試驗室的樓下，一只叫做佩斯利（Paisley）的斑紋比特犬正在一個小的診斷室里興奮地搖擺著尾巴。她的主人切爾西·彭斯（Chelsea Burns）將她緊緊地抱著，一位獸醫專家不停地問著問題：她多久吃一次？她的腸道蠕動如何？彭斯遞給專家兩個裝滿糞便的袋子，有些羞怯地說：“佩斯利表現很棒。”

佩斯利接受的臨床試驗比較特殊，其目的在于確定腸道微生物是否能夠更好地治療腸易激疾病，腸道微生物是與從過敏到肥胖等各種狀況都逃不了干系的腸道細菌生態系統。照片中的佩斯利將要接受體檢和超聲波檢查，以明確她具備參加試驗的條件。第二天，她還將進行結腸鏡檢查及腸道活檢。如果佩斯利最終獲得參與試驗的資格，她和其他50只寵物狗一起將在接下來七周的時間里接受特殊的飲食，可能還會服用定量的抗生素，并定期送往賓州大學獸醫醫學院進行常規檢查評估。

這些聽起來就像是人類的臨床試驗，其中卻充滿了許許多多挑戰。彭斯必須簽署長達八頁的知情同意書，一些寵物臨床試驗的支持者們提出對于這樣的研究還要加上一個“醫院陪護”，以保證除了情感上難舍難分的寵物主人以外的任何人都會為考慮寵物貓狗的最大利益，而研究老鼠的工作人員則不需要這些。

另外，像彭斯這樣的寵物主人們把寵物當成家庭成員（用彭斯的話說，佩斯利就是我的孩子），因此試驗的類型就受到一定的限制。獸醫不會在藥物試驗的最后，對誰的寵物狗實行安樂死。賓夕法尼亞大學獸醫學院獸醫臨床調查中心主任多蒂·布朗（Dottie Brown）說：“你可以在寵物身上嘗試嚙齒類動物的試驗。但這些都是人們的寵物?！?/p>

將寵物貓狗用于試驗也存在問題。它們有著類似人類疾病的模型，它們的環境與基因更多樣，而當科學家們試圖消除一些無法達到藥效的變量時，就會出現問題。還有很多人類的疾病并不出現在寵物身上，比如前列腺癌和帕金森病。另外，研究人員不需要花費數月來招募參與試驗的嚙齒動物，他們對嚙齒動物使用小劑量的試驗藥品，而對寵物則不同。寵物試驗的成本高昂，其中甚至包含照料和試驗程序的開支，高達數千甚至數萬美元，尤其是在設計骨髓移植和腦部腫瘤輻射治療等高端的療法中。布朗表示：“將寵物狗用于試驗的成本只有人類臨床試驗的十分之一，但卻比用老鼠做試驗的費用高出十倍。”

名為迪奧的寵物狗在接受化療

以上皆是寵物臨床試驗難以獲得研究資金的主要原因，勒布朗解釋道：“制藥公司的投資尤其難，他們都希望自己的藥物能夠盡快上市。”

政府也不情愿資助寵物臨床研究，因為科學家們已經熟知嚙齒動物（小鼠和老鼠）的試驗模式，但對貓狗試驗卻還不熟悉。勒布朗說：“國立衛生研究院對于不同于嚙齒類動物研究的模式感覺不踏實?！边@就迫使獸醫們從自己的科研機構或寵物中心組織討要研究經費，最知名的是丹佛的非盈利機構：莫里斯動物基金會，該基金會聲稱已投資超過1億美元用于動物健康研究。如果該領域業已獲得某些重大成果，事情或許變得更加簡單。盡管貝克已經在治療兒童骨肉瘤方面享有盛名，仍然表示他還沒有看到希望。他提到最近幾次試驗中，將試驗性藥物用于治療寵物狗的骨肉瘤，療效甚好，但卻無法達到人類治療標準。另外兩個測試抗淋巴瘤的藥物GS-9219和Zydelig在寵物狗身上驗證是安全且有效的，卻對人體有毒性。貝克表示：“我們非常迫切地希望能夠研制出新藥，尤其是針對兒童的疾病，我們期望看到進步。但那并不意味著要盲從于我們的樂觀。”

勒布朗表示，寵物臨床試驗也并非完全沒有收獲。2013年，一種被叫做ibrutinib的新藥在犬類試驗中療效甚好，美國食品藥品管理局加快了對該新藥的審批，用于治療人類淋巴瘤。此外，因為在試驗中，狗比嚙齒動物更易操作，所以更利于研究人員完善兒童骨腫瘤的切除方法。

盡管如此，勒布朗也承認，該領域還得謀求出路。她說：“我們沒有什么大灌籃式的轉變來優化人類的健康，但我想我們的研究數據會越來越多?！?/p>

黃金時間指日可待？

有跡象表明，寵物臨床試驗有望逐漸成為主流。去年夏天，大約200名獸醫和臨床醫生首次與投資方、政府監管部門以及在華盛頓的制藥企業的代表們匯聚一堂，共同商討寵物臨床研究如何造福人類健康。研討會由美國國家科學、工程和醫學院承辦，會議突出了新的強強聯手，推掉了前進路上的主要障礙。制藥行業擔心一旦他們的藥物在寵物研究中出現了問題，美國食品藥品管理局將不再批準藥物上市用于人類疾病治療。但在會議上，美國食品藥品管理局的代表表示，事實并非如此?？导{解釋說：“那是該研究領域的一次大踏步前進?！?/p>

至此，美國國立衛生研究院也對這些臨床試驗（詳見表1）表示出興趣。2016年4月，美國國家癌癥研究所宣布，他們將資助獸醫、臨床醫生和科學家們的合作，來推進犬類癌癥的分子生物學研究。美國國立衛生研究院也鼓勵美國獸醫協會來創建他們自己的人類臨床試驗全球數據庫：ClinicalTrials.gov，該網站于6月上線。明年，由22個北美學術中心組成的網絡組織：比較腫瘤試驗聯盟將發布它最大的寵物臨床試驗的數據，包括160只患有骨肉瘤的寵物狗。該研究由勒布朗監管，她說：“我們想將數據公布于眾?！?/p>

2015年，位于康涅狄格州紐黑文市的Kolltan制藥公司宣布，他們研發的KTN0158抗體能夠顯著縮減犬類的皮膚瘤，這一結果推動了人體臨床試驗的進程。公司總裁杰瑞·麥克馬洪（Jerry McMahon）認為：“寵物狗臨床試驗極大地影響了治療人類疾病藥物的研發策略?！?/p>

表1　一些可能致病的試驗

他認為未來寵物臨床試驗的主要作用是幫助制藥公司最大程度上降低藥物開發的風險。他們不需要將所有對老鼠有用的藥物用于人類臨床，而可以主要研究針對治療生病的寵物貓狗的試驗。他說：“這樣做使得對人類藥物研發的投資更有前景。寵物臨床試驗成為主流藥物研發的一部分需要時間，但我相信在未來它們會成為非常強大的工具?！?/p>

當然，也不排除寵物臨床試驗可能不能轉化至人體臨床試驗，它們僅僅有助于獸醫開發出適用于貓狗的藥物。但是，很多支持者并不認為這一假設是壞事。北卡羅來納州立大學從事寵物研究的遺傳學家馬修·布林認為：如果我們拯救這些寵物狗，那么對于每個養狗的家庭都會產生影響。當我參與這些試驗，我覺得自己是在幫助無數的家庭。無論我們幫助的是人類還是犬類，這都是有益處的。

[資料來源：Science][責任編輯：遙醒]