劑量調(diào)整B-NHL-BFM95方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤臨床研究

陳寧斌，吳 暉，陳 英，楊 瑜，何鴻鳴，陳道光，林劍揚(yáng)，鄭艷彬，鄒思平，王杰松，陳秀容

(福建省腫瘤醫(yī)院、福建省腫瘤轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建 福州 350014)

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劑量調(diào)整B-NHL-BFM95方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤臨床研究

陳寧斌，吳 暉，陳 英，楊 瑜，何鴻鳴，陳道光，林劍揚(yáng)，鄭艷彬，鄒思平，王杰松，陳秀容

(福建省腫瘤醫(yī)院、福建省腫瘤轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、福建醫(yī)科大學(xué)教學(xué)醫(yī)院，福建 福州 350014)

目的 探討改良B-NHL-BFM95方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤的臨床療效和毒副反應(yīng)。方法 入組20例經(jīng)病理確診的14歲以下非霍奇金淋巴瘤患者，均接受改良B-NHL-BFM95方案治療，未行放療。結(jié)果 近期療效：18例(90.0%)CR，2例(10.0%)PD。治療期間大部分患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)對癥處理恢復(fù)正常，不影響下一步治療。中位隨訪55個月，全組3 a無事件生存率80.0%，Ⅰ～Ⅱ期100.0%，Ⅲ～Ⅳ期60.0%；低危組100.0%，中危組85.7%，高危組50.0%。結(jié)論 改良B-NHL-BFM-95方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤，特別是低、中危兒童非霍奇金淋巴瘤療效顯著，毒副反應(yīng)可耐受。

改良B-NHL-BFM95方案；非霍奇金淋巴瘤;療效；毒副反應(yīng)

兒童成熟B細(xì)胞淋巴瘤，包括Burkitt型和大淋巴細(xì)胞型，惡性度高，進(jìn)展快，容易出現(xiàn)骨髓和中樞侵犯，死亡率高[1]。單用CHOP方案生存率大約在30%～40%[2-3]。目前歐美國家淋巴母細(xì)胞淋巴瘤/白血病采用治療方案包括誘導(dǎo)-強(qiáng)化-鞏固-再強(qiáng)化和維持治療；而其他類型的侵襲性和高度侵襲性淋巴瘤采用短程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合和中樞預(yù)防的治療方案治療，使兒童侵襲性和高度侵襲性巴瘤生存率超過80%。德國學(xué)者采用B-NHL-BFM95方案治療，全組患者3 a無事件生存89%，低中?；颊邽?4%，高?；颊邽?1%[4]。我科自2010年3月至2014年7月采用改良B-NHL-BFM-95方案治療兒童非霍奇金淋巴瘤，取得顯著療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 入組20例經(jīng)病理確診的14歲以下非霍奇金淋巴瘤患者(伯基特淋巴瘤13例、灰區(qū)淋巴瘤5例、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤2例)，年齡4～14歲，中位年齡10歲；男15例，女5例；所有患者均行詳細(xì)影像學(xué)檢查(包括胸腹盆及病灶部位CT或MR檢查)及骨髓穿刺檢查；Ann Arbor分期：Ⅰ期3例(15.0%)，Ⅱ期7例(35.0%)Ⅲ期4例(20.0%)，Ⅳ期6例(30.0%)，其中Ⅲ～Ⅳ期患者占50.0%。腫瘤主要侵犯：淋巴結(jié)、腸、骨、腎上腺、腎、骨髓、鼻咽、上頜竇、腦膜、椎管、肺等部位。全組患者乳酸脫氫酶(LDH)中位水平216(114～2 065)IU·L-1，15例≤500 IU·L-1，1例760 IU·L-1，4例>1 000 IU·L-1。

1.2 治療方法 所有患者采用改良B-NHL-BFM-95方案，根據(jù)患者Ann Arbor分期、LDH水平及是否完整切除分為低危、中危、高危，其中低危組7例、中危組7例、高危組6例。低危組接受A-B或A-B-A-B方案；中危組接受V-A-B-A-B-A-B方案；高危組接受V-AA-BB方案治療后評價如果達(dá)CR或CRu，則繼續(xù)AA-BB-AA-BB方案共6周期，如果未達(dá)CR或CRu則予CC-AA-BB-CC方案共6周期。A、B方案中MTX靜滴4 h； AA、BB方案中MTX予10%的劑量靜滴30 min，剩余劑量靜滴23.5 h。CF于MTX結(jié)束后12 h開始解救30 mg·m-2q6 h至血MTX濃度降至1×107mol·L-1。MTX治療期間予以水化堿化。見表1～3。

表1 危險度分級及治療

1.3 療效評價 療效評定按照國際淋巴瘤工作組制定非霍奇金淋巴瘤治療反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、不確定的完全緩解(CRu)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)，以CR+CRu計算CR率，以CR+CRu+PR計算總有效率。

表2 所有患者的化療方案

表3 鞘內(nèi)注射劑量

1.4 毒副反應(yīng)評價 按照WHO抗腫瘤藥物毒副反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ～Ⅳ度。

1.5 隨訪 隨訪截止至2015年11月。失訪患者生存期計算至末次隨訪時間。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計，采用Kaplan-Meier方法對生存資料進(jìn)行分析，采用log rank檢驗(yàn)對生存資料進(jìn)行檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 療效 20例患者均可評價療效，其中18例(90.0%)CR，2例(10.0%)PD。治療期間大部分患者出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制，經(jīng)對癥處理恢復(fù)正常，不影響下一步治療。中位隨訪55(4～70)個月，全組3 a無事件生存率80.0%，低危組100.0%，中危組85.7%，高危組50.0%；Ⅰ～Ⅱ期100.0%，Ⅲ～Ⅳ期60.0%。見圖1、2。

圖2 不同分期患者的3 a無事件生存率比較

2.2 毒副反應(yīng) 主要毒副反應(yīng)為血液學(xué)毒性，所有患者治療期間予G-CSF預(yù)防性升白細(xì)胞治療，Ⅳ度骨髓抑制在A、B、AA、BB、CC方案中分別為51.6%、3.2%、100.0%、25.0%、33.3%，經(jīng)治療后可恢復(fù)。非血液學(xué)毒性主要為輕度黏膜炎，發(fā)生于AA、BB方案，考慮予大劑量MTX持續(xù)24 h輸注有關(guān)，不影響下周期化療，未發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度黏膜炎。全組未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

3 討論

兒童非霍奇金淋巴瘤為兒童常見惡性腫瘤，約占兒童惡性腫瘤的10%[5]，主要類型包括伯基特淋巴瘤、彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤、間變大細(xì)胞淋巴瘤和前B和前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤。常規(guī)CHOP方案療效差，對于非前B和前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤治療，近20 a歐美國家采用短程、高強(qiáng)度、多藥聯(lián)合方案和中樞預(yù)防方案治療，療效已顯著提高。中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院對31例兒童青少年伯基特淋巴瘤采用B-NHL-BFM90方案和策略治療，全組3 a無事件生存率為86%，其中Ⅰ～Ⅱ期100%，Ⅲ～Ⅳ期為82.1%[6]。

既往研究顯示B-NHL-BFM90方案療效顯著，長期生存在90%左右，但由于大劑量MTX 24 h持續(xù)靜滴毒反應(yīng)較重，尤其口腔黏膜炎，部分患者難以耐受。目前研究方向逐漸轉(zhuǎn)向在保證療效的情況下減輕化療毒副反應(yīng)。MTX毒副反應(yīng)與藥物劑量和靜滴的持續(xù)時間有關(guān)。德國B-NHL-BFM95方案[4]在B-NHL-BFM90基礎(chǔ)上對MTX進(jìn)行劑量和用法的調(diào)整，低、中危組將大劑量MTX由5 000 mg·m-2下調(diào)至1 000 mg·m-2，持續(xù)靜滴時間由24 h改為4 h，結(jié)果顯示毒副反應(yīng)顯著降低，療效與B-NHL-BFM90方案相似，低、中危組3 a無事件生存率分別為(94±4)%、(94±2)%。我們于2010年3月開始應(yīng)用B-NHL-BFM-95方案治療非前B和前T淋巴母細(xì)胞淋巴瘤，低、中危組獲得相似療效，3 a無事件生存率分別為100.0%和85.7%。

既往研究顯示Ⅲ～Ⅳ期和高危患者B-NHL-BFM95方案中將MTX 5 000 mg·m-2持續(xù)靜滴24 h改為持續(xù)靜滴4 h，療效顯著降低(靜滴24 h 1 a無事件生存率和靜滴4 h的3 a無事件生存率分別為91%和75%[7])。因此，高危患者縮短MTX靜滴時間需慎重。但由于MTX 5 000 mg·m-2持續(xù)24 h靜滴毒副反應(yīng)重，為減輕化療毒副反應(yīng)，我們在高危組將MTX劑量減為3 000 mg·m-2,結(jié)果療效顯著低于B-NHL-BFM95方案，高危組分別為50%和81%[4]，進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)B-NHL-BFM95組縱隔大B細(xì)胞淋巴瘤3 a無事件生存率53%，較其他病理類型明顯下降；并在本研究中高危患者6例中病理類型為灰區(qū)淋巴瘤占5例，我們知道灰區(qū)淋巴瘤的預(yù)后較其他病理類型更差，并且因?yàn)楸狙芯坎v數(shù)較少，降低MTX劑量是否會影響高?；颊忒熜柽M(jìn)一步研究。

該化療方案主要毒副反應(yīng)為骨髓抑制，在G-CSF預(yù)防性升白細(xì)胞治療基礎(chǔ)上，仍有大部分患者發(fā)生IV度骨髓抑制，特別是A和AA方案時，經(jīng)積極支持對癥治療后均可恢復(fù)正常，未發(fā)生治療延遲及減量。MTX易引起口腔黏膜炎，予CF漱口同時按計劃予CF解救，未發(fā)生Ⅲ度以上黏膜炎。為減輕大劑量MTX毒副反應(yīng)，在化療期間積極水化和堿化尿液，按時予CF解救并根據(jù)血MTX濃度調(diào)整解救劑量。全組未發(fā)生治療相關(guān)死亡。

本組研究表明對于低、中危的兒童非霍奇金淋巴瘤，劑量調(diào)整的B-NHL-BFM95方案具有很好療效并毒副反應(yīng)可耐受；高?；颊邉┝空{(diào)整的B-NHL-BFM95方案毒副反應(yīng)可耐受，尚需進(jìn)一步研究。

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Clinical Study of Modified B-NHL-BFM95 Regimen in the Treatment of Non-Hodgkin Lymphoma in Children

Chen Ningbin,Wu Hui,Chen Ying,Yang Yu,He Hongming,Chen Daoguan,Lin Jianyang,Zheng Yanbin,Zhou Shiping,Wang Jiesong,Chen Xiurong

(FujianTumorHospital,Fuzhou350014,China)

Objective To evaluate the efficacy and toxicities of modified B-NHL-BFM95 regimen in the treatment of non-Hodgkin lymphoma in children.Methods Twenty patients with untreated non-Hodgkin lymphoma aged less than 14 were enrolled,and received modified B-NHL-BFM95 regimen.Results The short-term efficacy: 18 patients(90.0%) achieved CR,2 patients(10.0%) had PD.Grade Ⅲ and Ⅳ myelosuppression occurred in most patients,were recovered by active support care and did not affect the next course of chemotherapy.At a median follow-up of 55 months,the 3-year event-free survival rate was 80.0% for all the patients,with 100.0% for stage Ⅰ-Ⅱ and 60.0% for stage Ⅲ-Ⅳ patients; 100.0% for the low risk group,85.7% for the moderate risk group and 50.0% for the high risk group.Conclusion Modified B-NHL-BFM-95 regimen can improve the responses and survival of low-moderate risk non-Hodgkin lymphoma in children with tolerable toxicities.

B-NHL-BFM95 regimen; non-Hodgkin lymphoma; efficacy; toxicity

國家臨床重點(diǎn)專科建設(shè)項(xiàng)目

陳寧斌(1977-)，男，主治醫(yī)師，主要從事淋巴瘤化療工作。E-mail：chen_nb227@hotmail.com

吳暉(1964-)，女，主任醫(yī)師，主要從事淋巴瘤化療工作。E-mail：kkwff123@163.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.004

R733.1；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0380-04

2016-05-22)