高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療治療卵巢癌的臨床研究

辛敏潔，王曉瓊，張菊新

(鄭州大學人民醫院婦產科，河南 鄭州 450003)

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高精度持續循環腹腔熱灌注化療聯合靜脈化療治療卵巢癌的臨床研究

辛敏潔，王曉瓊，張菊新

(鄭州大學人民醫院婦產科，河南 鄭州 450003)

目的 探討高精度持續循環腹腔熱灌注化療(HIPEC)聯合靜脈化療治療卵巢癌的臨床療效。方法 入組卵巢癌患者198例，分為2組，其中治療組120例(HIPEC聯合紫杉醇+奧沙利鉑方案靜脈化療組)、對照組78例(紫杉醇+奧沙利鉑方案靜脈化療組)。觀察2組患者的生存時間、病死率、復發率、生活質量及化療毒副反應。結果 治療組患者術后1 a、2 a、3 a病死率及復發率明顯低于對照組，而平均生存時間高于對照組(P<0.05)。結論 HIPEC聯合靜脈化療能有效降低卵巢癌患者術后復發率及病死率，提高生活質量，延長其生存時間。

卵巢癌；高精度持續循環腹腔熱灌注化療；靜脈化療

卵巢癌是女性生殖器官常見的3大惡性腫瘤之一，其發病率僅次于宮頸癌和子宮內膜癌列居第3位,其是女性生殖道惡性腫瘤致死率最高的疾病，較高的死亡率使得卵巢癌的診治成為婦科腫瘤專家關注的重點。卵巢癌的轉移以局部浸潤和種植播散為主，即使行腫瘤細胞減滅術也不能將腹腔內轉移病灶完全清除，腹腔內仍殘留有微小腫瘤轉移灶及游離的腫瘤細胞。自1980年，Spratt等[1]首次報道高精度持續循環腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy ，HIPEC)用于治療腹膜癌以來，HIPEC技術逐漸應用于卵巢癌的治療中，并成為卵巢癌患者行腫瘤細胞減滅術后的一項有效的輔助治療。本文對卵巢癌患者行腫瘤細胞減滅術后給予HIPEC聯合靜脈化療的臨床療效進行分析，現總結分析如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

1.1.1 一般材料 收集鄭州大學人民醫院2012年4月至2014年3月收治的198例Ⅲ期卵巢癌患者，所有患者均行滿意的腫瘤細胞減滅術。治療組(HIPEC聯合紫杉醇+奧沙利鉑靜脈化療)：共120例，其中Ⅲa期 13例，Ⅲb期82例，Ⅲc期25例；黏液性癌16例，漿液性癌85例，其他上皮性卵巢癌19例。對照組(紫杉醇+奧沙利鉑靜脈化療)：共78例，Ⅲa期 9例，Ⅲb期55例，Ⅲc期14例；黏液性癌13例，漿液性癌55例，其他上皮性卵巢癌10例。2組患者術前KPS評分均≥60分。2組患者基本資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有對比性。

1.1.2 納入及排除標準 納入標準 根據2012年FIGO卵巢癌臨床治療指南，手術病理分期為Ⅲ期的首次確診的卵巢癌患者；行腹經滿意的腫瘤細胞減滅術；患者年齡>20～<70歲；手術時間不超過4 h。

排除標準：復發性卵巢癌患者；嚴重肝腎功能不全者；嚴重心腦血管疾病、高血壓者；不能耐受化療者；有各種原因導致的嚴重腹腔內粘連者。

1.2 研究方法

1.2.1 術前準備 詳細詢問患者病史、全面記錄體格檢查，常規行血常規、尿常規、肝功能、腎功能、電解質、凝血功能、心電圖、傳染病、胸部正位片、盆腹腔及乳腺超聲、盆腹腔MRI、腫瘤標志物如CA125、CA199、CEA等檢查，

1.2.2 術后2組的治療方法 治療組術后第1、3、5天通過高精度腹腔熱灌注治療系統(BR-TRG-Ⅱ型)分別向3 000 mL生理鹽水中加入順鉑90 mg、60 mg、60 mg腹腔內循環灌注，每次灌注結束后，腹腔內留有灌注液1 000 mL，前2次灌注后4根腹腔灌注管開放引流，第3次灌注結束后向腹腔內注入順鉑60 mg，夾閉4根腹腔熱灌注管，24 h后引流腹腔內液體。腹腔熱灌注治療系統溫度設定43 ℃，灌注速度 400 mL·min-1，循環恒溫灌注60 min，灌注過程中監測脈搏、血壓、體溫、及4根熱灌注管通暢情況。最后一次灌注后2周行“紫杉醇135 ～175 mg·m-2+奧沙利鉑130 mg·m-2”方案相同方案靜脈化療1次，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共行6周期。對照組于術后第7～10天行相同方案靜脈化療，后每隔21 d行相同方案靜脈化療1次，共行6周期。

1.3 隨訪 對所有研究對象進行隨訪：術后1～2 a內，每3個月1次，術后3～5 a內每6個月1次。

1.4 倫理學審核 該研究符合鄭州大學人民醫院負責人體試驗的委員會制定的倫理學標準，并通過審核。告知患者及其家屬HIPEC可能出現的毒副反應及解決辦法，并簽署知情同意書。

1.5 統計學處理 采用SPSS 17．0進行數據分析，病理類型、病理分期等計數資料比較采用χ2檢驗，等級資料比較采用秩和檢驗，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，行log rank檢驗進行差異性分析，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 2組患者復發率比較 2組術后1 a、2 a、3 a復發率比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表1。

表1 2組患者復發率比較 n(%)

2.2 2組患者病死率比較 2組術后1 a、2 a、3 a病死率比較差異均有統計學意義(P均<0.05)。見表2。

表2 2組患者病死率比較 n(%)

2.3 2組患者生活質量改善情況 2組術后生活質量改善情況比較差異無統計學意義 (P>0.05)。見表3。

2.4 2組生存分析結果比較 治療組平均生存時間高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見圖1。

表3 2組生活質量改善情況比較 n

圖1 2組生存曲線比較

2.5 2組患者化療毒副反應比較 2組患者治療期間無因嚴重化療毒性反應而終止治療者，其中治療組腹瀉發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組患者化療毒副反應比較 n

3 討論

卵巢癌的轉移方式包括局部浸潤、種植播散、血行轉移及淋巴轉移，其中局部浸潤、種植播散為主要轉移方式，其治療原則仍以手術為主，術后輔以化療、放療及生物治療，一線化療方案為卡鉑類聯合紫杉醇。腹腔內化療最初用于治療胃腸道惡性腫瘤，因應用腹腔內化療治療胃腸道惡性腫瘤療效顯著，其治療范圍逐漸擴大，HIPEC治療方案是將含有化療藥物的灌注液，精準恒溫、循環灌注、充盈腹腔，維持一定時間，以達到有效清除腹腔內惡性腫瘤細胞，殺滅腫瘤亞臨床病灶的目的[2]。

本研究采用回顧性隊列研究設計，收集了卵巢癌Ⅲ期患者198例，均行滿意的腫瘤細胞減滅術，生存分析顯示治療組平均生存時間高于對照組，治療組患者術后1 a、2 a、3 a復發率、病死率均低于對照組，治療組生活質量的改善高于對照組，但差異無統計學意義(P>0.05)。相關研究[3-4]表明，腔熱灌注組與靜脈滴注組1 a生存率分別是87.5%、77.5%，2 a生存率分別是75.0%、60.0%，3 a生存率分別是70.0%、42.5%，前者有效延長了晚期卵巢癌患者的生存時間。治療組與對照組的毒副反應中骨髓抑制、嘔吐、肝功能損傷比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，僅腹瀉比較差異有統計學意義(P<0.05)，可能與HIPEC過程中引起患者腸道水腫有關。

HIPEC機制包括：熱療對腫瘤細胞的直接殺傷作用、化療藥物與熱療的協同作用及機械沖刷作用。腫瘤組織和正常組織對溫度的耐受存在差異性，正常組織在47 ℃高溫條件下可耐受1 h，而腫瘤細胞僅可耐受43 ℃高溫[5]，47 ℃、43 ℃高溫持續1 h被稱為正常組織細胞和腫瘤細胞不可逆損害的臨界溫度。腫瘤細胞減滅術后腹腔內殘留的腫瘤組織及游離的腫瘤細胞在高溫的作用下，DNA修復能力及RNA的合成能力發生相應變化，使腫瘤細胞更容易發生變形壞死。熱療和化療聯合應用具有顯著的協同作用[6-9]，由于“腹膜-血漿屏障”的存在，腹腔內的化療藥物濃度高于血液中濃度，提高了化療藥物對腹腔內病灶的療效，De Bree等[10]對卵巢癌患者行腫瘤細胞減滅術及術中2 h紫杉醇腹腔熱灌注化療，研究顯示：腹腔液內藥物濃度最高達101 mg·L-1,是血液最高濃度的1 178倍，5 h后是366倍。在加溫條件下，細胞膜的流動性增強，藥物的通透性增加利于化療藥物進入腫瘤細胞內，抗腫瘤作用明顯增強，提高藥物反應率。熱療還可增加腫瘤細胞對化療藥物的敏感性、滲透性[11]，使得藥物的滲透濃度從1～2 mm加深至5 mm[12]。HIPEC的容量作用使得殘留的腫瘤組織脫落，縮小癌灶，轉化腫瘤細胞的生物學特性[13-16]，減輕腹腔內腫瘤負荷，凈化了腹腔的內環境。

細胞在高溫這一應激因素的刺激下產生熱休克蛋白，熱應激后1 h，熱休克蛋白開始合成，4 h達到高峰期，24 h恢復正常，熱休克蛋白的產生與細胞對熱耐受能力的升高有著明顯的伴隨關系[17]，間隔24 h進行HIPEC，避免了卵巢癌細胞熱耐受對療效的影響。

總之，HIPEC聯合靜脈化療能有效降低卵巢癌患者術后復發率及病死率，提高生活質量，延長其生存時間，但由于樣本量小及隨訪時間短的關系，尚需進一步擴大樣本量和延長隨訪時間觀察。

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Clinical Study of High Precision Continuous Circulating Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Intravenous Chemotherapy in the Treatment of Ovarian Cancer

Xin Minjie, Wang Xiaoqiong, Zhang Juxin

(DepartmentofObstetricsandGynecology,thePeople’sHospitalofZhengzhouUniversity,Zhengzhou450003,China)

Objective To investigate the clinical efficacy of high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) combined with intravenous chemotherapy in the treatment of ovarian cancer.Methods The 198 patients with ovarian cancer were divided into two groups: 120 patients in the treatment group (HIPEC combined with paclitaxel and oxaliplatin intravenous chemotherapy group) and 78 patients in the control group (paclitaxel and oxaliplatin intravenous chemotherapy). The survival time, mortality, recurrence rate, quality of life and toxicities of the two groups were compared.Results In the treatment group, 1-year, 2-year, 3-year mortality rate and recurrence rate were significantly lower than those in the control group, the average survival time were higher than that of the control group, the difference were statistically significant (P<0.05). Conclusion HIPEC combined with intravenous chemotherapy can effectively reduce the recurrence rate and mortality rate of ovarian cancer patients after operation, improve the quality of life, prolong the survival time.

ovarian cancer; high precision continuous circulating hyperthermic intraperitoneal chemotherapy; intravenous chemotherapy

河南省科技攻關項目(編號：132102310062)

辛敏潔(1990-)，女，碩士，主要從事卵巢癌的基礎研究與臨床治療工作。E-mail：xinminjiezzu@sina.com

張菊新(1955-)，女，主任醫師，碩士生導師，主要從事婦科腫瘤基礎與臨床研究。E-mail：zjx1106@tom.com

10.3969/j.issn.1673-5412.2016.05.006

R737.31；R730.53

A

1673-5412(2016)05-0389-04

2016-03-19)