LAM聯合ECV治療慢性乙肝發生YMDD變異的危險因素分析

趙帥，孫靜娜，金素麗，耿玉蘭，李彥明，劉澤世，劉艷培

(1 河北醫科大學第一醫院，石家莊050031；2 西安交通大學醫學院附屬第二醫院；3保定市容城縣人民醫院)

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LAM聯合ECV治療慢性乙肝發生YMDD變異的危險因素分析

趙帥1，孫靜娜1，金素麗1，耿玉蘭1，李彥明1，劉澤世2，劉艷培3

(1 河北醫科大學第一醫院，石家莊050031；2 西安交通大學醫學院附屬第二醫院；3保定市容城縣人民醫院)

目的 分析拉米夫定(LAM)聯合恩替卡韋(ECV)治療慢性乙肝(CHB)發生HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異的危險因素。方法 選擇治療前YMDD未變異的CHB患者364例，LAM聯合ECV治療96周，根據是否發生YMDD變異分為YMDD變異組101例、YMDD未變異組263例。對兩組基本資料(如性別、年齡、病程)及HBV相關檢查結果(HBV基因型、HBeAg、ALT、CD4+/CD8+及HBV DNA載量)進行單因素及多因素分析。結果 單因素分析顯示，性別、年齡、病程、HBV基因型與聯合用藥后發生YMDD變異無關，與HBeAg陽性、用藥前ALT低于40 U/L、CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL有關(P均<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽性是LAM聯合ECV治療慢性CHB發生YMDD變異的危險因素(P均<0.05)。結論 ALT、CD4+/CD8+、HBV DNA載量、HBeAg是LAM聯合ECV治療慢性CHB發生YMDD變異的危險因素。

慢性乙型肝炎；恩替卡韋；拉米夫定；YMDD變異；危險因素

HBV DNA聚合酶酪氨酸-蛋氨酸-天門冬氨酸-天門冬氨酸(YMDD)變異是慢性乙型肝炎(CHB)患者長期使用核苷(酸)類藥物治療后常見的耐藥突變模式之一[1，2]。YMDD變異耐藥株的出現使CHB患者抗病毒治療效果明顯降低，可導致患者病情加重或死亡[3，4]。因目前對YMDD變異耐藥株尚無有效治療手段，故了解誘發YMDD變異的相關危險因素，加強對高危人群的監測和預防尤為重要。本研究分析慢性CHB患者拉米夫定(LAM)聯合恩替卡韋(ECV)治療后發生YMDD變異的危險因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月～2012年12月在河北醫科大學第一醫院治療的CHB患者364例，均符合《全國病毒性肝炎防治方案》(2009年)中的診斷標準。治療前未檢測到YMDD變異，并排除既往有其他病毒性肝炎及慢性肝病者。所有患者每日口服LAM 50 mg、ECV 0.5 mg，連續服藥96周發生YMDD變異101例(變異組)，男60例、女41例，年齡(34±9)歲，病程為8～25個月；未發生變異263例(未變異組)，男143例、女120例，年齡(35±7)歲，病程為6～28個月。兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 分析方法 收集兩組CHB相關實驗室檢查結果，包括如HBeAg、HBV基因型、ALT、外周血CD4+/CD8+及HBV DNA載量等。單因素分析兩組基本資料及CHB相關實驗室檢查資料，并對篩選出的有統計學差異指標進行多因素分析。

1.3 統計學方法 采用SPSS16.0統計軟件。計數資料比較采用χ2檢驗。多因素分析采用多因素Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CHB相關實驗室檢查結果比較 見表1。

2.2 YMDD變異的危險因素分析 將上述相關因素中有統計學差異的指標進行多因素Logistic回歸分析。結果見表2。

3 討論

CHB的治療以核苷(酸)類藥物為主。LAM是最早應用于臨床的胞嘧啶核苷類藥物，其主要作用位點在HBV DNA聚合酶的YMDD序列，長期用藥可誘導序列中rtM2041和rtlVl204V突變[5]，使病毒復制重新活躍，治療效果顯著降低，耐藥率明顯升高[6，7]。本研究聯合應用LAM和ECV治療96周發生YMDD變異者101例(27.7%)，與劉興祥等[8]報道相似。提示長期使用核苷(酸)類藥物YMDD變異的發生率明顯提高[9]。

表1 兩組CHB相關實驗室檢查結果比較

表2 聯合用藥后YMDD變異的多因素Logistic回歸分析

注：β：偏回歸系數；SE：標準誤；OR：優勢比；CI：可信區間。

誘導YMDD變異的危險因素眾多。如血清HBV DNA、ALT等。張文君等[10]指出，HBeAg陰性的 CHB患者YMDD變異的發生率明顯低于HBeAg陽性者。彭定輝等[11]研究發現，CHB患者治療后HBV DNA復制水平與YMDD變異有關。本研究結果顯示，初始治療時HBV DNA載量高于1×105copy/mL者YMDD變異的發生率為38.2%，而低于1×105copy/mL者YMDD變異的發生率僅12.2%。用藥前ALT低于40 U/L者YMDD變異的發生率高于用藥前ALT高于40 U/L者；與相關文獻[12，13]報道一致。其原因可能為HBV感染者處于免疫耐受狀態，更易發生YMDD變異。筆者前期研究發現，CHB病情進展受機體免疫功能的影響[14]。本研究發現，用藥前CD4+/CD8+高于1.5者YMDD變異的發生率明顯低于CD4+/CD8+低于1.5者。其原因可能是由于HBV感染者體內存在T細胞亞群失衡和細胞免疫功能紊亂，使HBV DNA載量升高，繼而出現耐藥。有調查發現，HBV基因型的分布具有地域性差異，我國以B、C型與混合型為主，但其基因型是否為HBV YMDD變異的危險因素尚無一致結論，故本研究亦將HBV基因型納入研究。多因素Logistic回歸分析顯示，用藥前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽性是CHB患者LAM聯合ECV治療發生YMDD變異的危險因素。

總之，用藥前ALT低于40 U/L、外周血CD4+/CD8+低于1.5、HBV DNA載量高于1×105copy/mL、HBeAg陽性的CHB患者采用LAM聯合ECV治療時易發生YMDD變異。提示對CHB患者行核苷(酸)類抗病毒藥物治療前應檢測ALT、外周血CD4+/CD8+、HBeAg和HBV DNA載量，動態監測YMDD變異情況；一旦發現YMDD變異應及時調整治療方案。但本研究的樣本量較小，且存在未知危險因素的存在，YMDD變異的危險因素尚需進一步研究。

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河北省醫學科學研究課題計劃(20130565)。

劉澤世(E-mail： jialansi_zjl@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.40.018

R512.6

B

1002-266X(2016)40-0056-02

2015-11-02)