塞來昔布對膝關節骨性關節炎的止痛效果及其作用機制

倪華偉，李海波，曾慶東，格日勒圖，龔銘，崔文崗，吳銘杰

(1南方醫科大學深圳醫院，廣東深圳518101；2紹興市人民醫院)

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塞來昔布對膝關節骨性關節炎的止痛效果及其作用機制

倪華偉1，李海波2，曾慶東2，格日勒圖1，龔銘1，崔文崗1，吳銘杰1

(1南方醫科大學深圳醫院，廣東深圳518101；2紹興市人民醫院)

目的 觀察塞來昔布用于膝關節骨性關節炎的止痛效果，并探討其作用機制。方法 選取60例膝關節骨性關節炎患者，隨機分為觀察組和對照組各30例，兩組均予骨性關節炎常規治療，在此基礎上觀察組口服塞來昔布200 mg/次、1次/d(飯后服用)，對照組口服雙氯芬酸鈉片25 mg/次、3次/d(飯后服用)，療程均為3周。兩組均在治療前及治療第1、3、7天時，于靜息狀態下行關節疼痛視覺模擬評分(VAS)。治療前和治療結束時采用RT-PCR法檢測外周血單個核細胞(PBMCs)Toll樣受體4(TLR4)、NF-κB mRNA相對表達量，采用ELISA法檢測血清IL-6、TNF-α。結果 治療第1、3、7天，兩組VAS均逐漸降低，且觀察組VAS均低于對照組同時間點(P均<0.05)。治療后兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達量及血清IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。結論 塞來昔布用于膝關節骨性關節炎患者止痛效果好；抑制骨TLR4/NF-κB信號通路、減少炎癥因子釋放可能是其作用機制。

骨性關節炎；Toll樣受體4；核轉錄因子kappa B

骨性關節炎是一種關節退行性病變，好發于膝關節，主要臨床表現為關節疼痛和關節活動障礙[1,2]。隨著我國人口老齡化的不斷加重，骨性關節炎的發病率逐年上升，60歲以上人群骨性關節炎發病率為10%～15%[3]。目前臨床多采用非甾體類抗炎藥治療骨性關節炎，塞來昔布是常用藥物之一，但作用機制尚未明確。為此我們進行了如下研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2013年5月～2015年5月我院收治的膝關節骨性關節炎患者60例，男28例、女32例，年齡40～75(57.5±6.8)歲，均符合中華醫學會制定的關于骨性關節炎的診斷標準[4]，病程1～3年，均有膝關節疼痛、晨僵等表現，關節疼痛視覺模擬評分(VAS)為4.5～5.2(4.7±0.9)分，近3個月未使用藥物治療。排除孕婦，存在嚴重心、腦、腎等器官疾病，精神異常及惡性腫瘤患者。將60例患者隨機分為對照組和觀察組，每組30例，兩組性別、年齡、關節功能、病情等基本資料具有可比性。本研究獲得醫院倫理委員會批準，患者本人及家屬均知情同意。

1.2 治療方法 兩組均給予非甾體類抗炎藥(NSAIDS)對骨性關節炎進行常規治療，在此基礎上觀察組加用塞來昔布200 mg/次、1次/d(飯后服用)；對照組加用雙氯芬酸鈉片25 mg/次、3次/d(飯后服用)；兩組均連續服用3周。

2 結果

2.1 兩組治療前后關節疼痛程度比較 治療前兩組VAS比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療第1、3、7天，兩組VAS均逐漸降低，且觀察組VAS均低于同時間點對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前后VAS比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時間點比較，△P<0.05。

2.2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較 治療前兩組血清IL-6、TNF-α水平比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療后兩組血清IL-6、TNF-α水平均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清IL-6、TNF-α水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

2.3 兩組治療前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達量比較 治療前兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達量比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，治療后兩組PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達量均下降，且觀察組下降更顯著(P均<0.05)。見表3。

3 討論

骨性關節炎的關節病理改變為關節軟骨破壞、軟骨下骨贅形成，病理改變長期存在可導致關節畸形。疼痛和關節功能障礙是骨性關節炎的主要臨床癥狀，關節疼痛進一步加重功能障礙，長期疼痛亦可誘發并加重關節軟骨局部炎癥反應，加重軟骨損傷[5]。NSAIDS是骨性關節炎治療的一線用藥，通過抑制炎癥反應減輕關節疼痛[5]。NSAIDS治療骨性關節炎的主要作用機理是抑制與前列腺合成有關的環氧化酶(COX)。COX包括COX-1及COX-2，COX-1主要存在于胃黏膜、血小板和腎臟，參與前列腺素合成；COX-2是誘導酶，與炎癥反應有關。

表3 兩組治療前后PBMCs TLR4、NF-κB mRNA相對表達量比較±s)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組治療后比較，△P<0.05。

塞來昔布是COX-2特異性抑制劑，具有抗炎止痛作用，可改善膝關節骨性關節炎患者的膝關節活動度，增加活動能力，促進關節積液吸收，使關節腫脹消退，但其作用機制研究的報道較少[6]。雙氯芬酸是一種衍生于苯乙酸類的非甾體消炎鎮痛藥，其作用機制為抑制環氧化酶活性，從而阻斷花生四烯酸轉化為前列腺素；促進花生四烯酸與甘油三酯結合，降低細胞內游離花生四烯酸濃度，間接抑制白三烯的合成。雙氯芬酸是NSAIDS中作用較強的一種，其對前列腺素合成的抑制作用強于阿司匹林和吲哚美辛等。本研究觀察組治療第1、3、7天VAS均明顯低于對照組同時間點，提示塞來昔布對關節軟骨炎癥患者的鎮痛效果優于雙氯芬酸。

促進炎癥介質的合成和釋放是造成骨性關節炎患者疼痛感受的重要機制，而持續疼痛又會進一步放大炎癥反應、增加炎癥介質的合成[7,8]。IL-6和TNF-α是體內重要的炎癥介質，前者是體內重要的多功能細胞因子，不僅能夠直接介導炎癥反應、造成組織損傷，還具有致痛因子的功能，能夠引起和加重關節疼痛[9]。TNF-α是在炎癥反應中最早發生改變的炎性因子，既能夠直接介導組織的炎癥性損傷，又能夠在局部招募炎癥細胞、促進炎癥反應的級聯放大[10]。本研究結果顯示，治療后觀察組血清IL-6、TNF-α水平顯著下降，且下降幅度大于對照組，提示塞來昔布能夠減輕關節炎癥反應。

TLR4可識別外源性及內源性分子，參與炎癥因子的合成和釋放[11]。NF-κB是TLR4信號通路上重要的下游物質，TLR4信號激活導致NF-κB大量產生，繼而誘發炎癥反應。NF-κB基因調控多種炎癥和免疫反應，對多種疾病模型中的炎癥反應過程發揮調節作用[12]。研究顯示，TLR4/NF-κB信號通路活化可能是骨性關節炎患者關節軟骨損傷的重要機制[13]。本研究觀察組TLR4和NF-κB mRNA表達明顯低于對照組，提示抑制TLR4/NF-κB信號通路可能是塞來昔布發揮抗炎作用的機制之一。

綜上所述，塞來昔布可緩解膝關節骨性關節炎患者關節疼痛，抑制骨TLR4/NF-κB信號通路、減少炎癥因子釋放可能是其作用機制。

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曾慶東(E-mail: 68zqd@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2016.36.024

R684.3

B

1002-266X(2016)36-0071-03

2016-04-28)