TWEAK及IL-17在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病中的作用*

楊婧 孫紅兵 帥世全 李夢(mèng)蘭 劉劍平 陳悅 李天紅

(1.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科， 四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 南充 637000)

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·論著·

TWEAK及IL-17在強(qiáng)直性脊柱炎發(fā)病中的作用*

楊婧1孫紅兵1帥世全1李夢(mèng)蘭1劉劍平2陳悅1李天紅1

(1.南充市中心醫(yī)院·川北醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院風(fēng)濕免疫科， 四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科， 四川 南充 637000)

目的 通過檢測(cè)腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子(TWEAK)在強(qiáng)直性脊柱炎(AS)患者外周血單個(gè)核細(xì)胞及血漿中的表達(dá)情況并探討其臨床意義，為AS的早期診斷及治療尋找新方法。方法 采用免疫熒光方法測(cè)定AS患者與健康體檢者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TWEAK蛋白水平的表達(dá)情況，酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)AS患者及健康對(duì)照者血漿中TWEAK及IL-17水平，分析TWEAK與IL-17、CRP、ESR相關(guān)性。結(jié)果 TWEAK廣泛表達(dá)于AS患者和健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞，疾病活動(dòng)期AS患者血漿中TWEAK水平比健康對(duì)照者明顯增高，AS患者血漿IL-17水平較健康對(duì)照者明顯升高，AS疾病活動(dòng)期患者血漿IL-17水平較AS疾病非活動(dòng)期患者明顯升高。相關(guān)性分析結(jié)果顯示疾病活動(dòng)期AS患者血漿TWEAK水平與IL-17、CRP、ESR水平均無明顯相關(guān)性，疾病活動(dòng)期AS患者血漿IL-17水平與CRP、ESR水平均無明顯相關(guān)性。結(jié)論 TWEAK及IL-17在AS發(fā)病中起重要作用，可能參與了AS的發(fā)病機(jī)制。

TWEAK； 強(qiáng)直性脊柱炎； IL-17

強(qiáng)直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)是風(fēng)濕免疫科最常見的疾病之一[1-2]，其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，目前認(rèn)為多種細(xì)胞因子參與其發(fā)病過程。腫瘤壞死因子樣弱凋亡誘導(dǎo)因子(tumor necrosis factor-like weak inducer of apoptosis, TWEAK)作為一種腫瘤壞死因子超家族的新成員，在風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到人們的關(guān)注，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)發(fā)病機(jī)制中的作用已得到證實(shí)，但在AS脊發(fā)病機(jī)制中的研究目前仍較少。有文獻(xiàn)報(bào)道RA患者血清中TWEAK水平較正常對(duì)照組明顯升高，并與RA疾病活動(dòng)性相關(guān)，但AS患者血清中TWEAK水平較正常對(duì)照組無明顯增高[3]。IL-17作為一種新的細(xì)胞因子，近年來其在風(fēng)濕性疾病發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視，越來越多研究表明其與AS發(fā)病密切相關(guān)[4]。為了探究TWEAK及IL-17在AS發(fā)病機(jī)制中的作用，本實(shí)驗(yàn)通過免疫熒光方法測(cè)定AS患者與健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞中TWEAK蛋白水平的表達(dá)情況,ELISA方法檢測(cè)AS患者血漿中TWEAK及IL-17水平，收集所有AS患者的臨床資料和ESR、CRP等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，分析IL-17水平及TWEAK表達(dá)水平與AS疾病活動(dòng)度、實(shí)驗(yàn)室檢查的相關(guān)性，初步探討TWEAK在AS發(fā)病機(jī)制中的作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 46例AS患者均為門診及住院診斷AS明確的患者，其中男36例，女10例，入組年齡18～55歲，平均(34±10)歲，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(ACR)1984年修訂的紐約標(biāo)準(zhǔn)[5]，排除心、肝、腎、內(nèi)分泌疾病和腫瘤。所有AS患者按疾病活動(dòng)指數(shù)(BASDAI)評(píng)分[6]分為兩組：活動(dòng)期組24例(BASDAI≥4或脊柱痛VAS≥4)，非活動(dòng)期組22例(BASDAI<4或脊柱痛VAS<4)。兩組AS患者近1個(gè)月內(nèi)均未使用激素以及免疫抑制劑，同時(shí)收集所有AS患者的臨床資料和ESR、CRP等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)。34例年齡、性別與AS患者匹配的健康體檢者納入正常對(duì)照組，其中男23名，女11名，年齡22～45歲，平均年齡(32±6)歲。所有受試對(duì)象均知情同意并自愿參加本研究。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 主要試劑與儀器 Ficoll人淋巴細(xì)胞分離液(天津?yàn)笊锕?，ELISA試劑盒(美國(guó)R&D公司)，F(xiàn)ITC標(biāo)記山羊抗兔IgG二抗(ZF-0311，北京中杉金橋公司), 兔抗人TWEAK單克隆抗體(Santa Cruz Biotechnology公司)，Immage免疫分析儀(美國(guó)Beckman公司)。

1.2.2 標(biāo)本采集及處理 所有病例均空腹抽取外周靜脈血5 ml，肝素抗凝，2000 r/min離心5 min分離血漿，-80 ℃保存ELISA備用，余血用Ficoll人淋巴細(xì)胞分離液提取外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)，調(diào)整細(xì)胞濃度至1×105/mL，取100 μL調(diào)整后的細(xì)胞懸液涂片，用4%多聚甲醛固定20 min，用PBS洗凈后晾干，4 ℃冰箱保存。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)的測(cè)定 ESR按魏氏法進(jìn)行操作，CRP的檢測(cè)用速率散射比濁法測(cè)定其水平。

1.2.3 血漿TWEAK及IL-17水平的檢測(cè) 血漿TWEAK及IL-17水平的檢測(cè)均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)，操作步驟嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行，在酶標(biāo)儀上以450 nm為測(cè)量波長(zhǎng)測(cè)定其吸光度值(OD值)，以標(biāo)準(zhǔn)品濃度為橫坐標(biāo)，OD值為縱坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)曲線計(jì)算待測(cè)樣品中TWEAK及IL-17的濃度。

1.2.4 間接免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色法檢測(cè)外周血單個(gè)核細(xì)胞中TWEAK蛋白水平的表達(dá) 將細(xì)胞涂片從4 ℃冰箱取出，室溫條件下平衡15 min，TPBS洗滌5 min×3次，0.5% Triton X-100透膜20分鐘，TPBS洗滌5min×3次，3%BSA工作液封閉30 min，滴加1∶100稀釋的兔抗人TWEAK單克隆抗體4 ℃濕盒內(nèi)孵育過夜，取出后平衡至室溫，TPBS洗滌5 min×3次，滴加1∶100稀釋的山羊抗兔熒光標(biāo)記二抗，50%甘油-PBS封片劑封片，立即在熒光顯微鏡下觀察TWEAK表達(dá)情況并照相，每批免疫熒光均設(shè)定陽性和陰性對(duì)照。

2 結(jié)果

2.1 TWEAK在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)情況 間接免疫熒光細(xì)胞化學(xué)染色法檢測(cè)TWEAK在46例AS患者和34例健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞的表達(dá)情況，結(jié)果顯示TWEAK是一種跨膜表達(dá)的綠色熒光蛋白，廣泛表達(dá)于AS患者和健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞。其中46例AS患者TWEAK的陽性率為78.3%(36/46)，34例健康對(duì)照者中TWEAK的陽性率為67.6%(23/34)，TWEAK在AS組的陽性表達(dá)率高于健康對(duì)照組，但兩組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。TWEAK在外周血單個(gè)核細(xì)胞中的表達(dá)見圖1及圖2。

2.2 血漿TWEAK 及IL-17水平的檢測(cè)結(jié)果 ELISA結(jié)果顯示AS組血漿TWEAK水平為(504.82±121.54) pg/mL，健康對(duì)照組為(475.64±79.31) pg/mL，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但是24例活動(dòng)期AS患者血漿TWEAK水平(521.93±85.36 pg/mL)比健康對(duì)照組(475.64±79.31) pg/mL高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。24例活動(dòng)期AS患者血漿TWEAK水平(521.93±85.36) pg/mL與22例非活動(dòng)期組AS患者血漿TWEAK水平(486.16±151.58) pg/mL比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

圖1 TWEAK陽性表達(dá)

Figure 1 Positive expression of TWEAK

圖2 TWEAK陰性表達(dá)

Figure 2 Negative expression of TWEAK

AS患者和健康對(duì)照者血漿IL-17水平分別為(10.21±3.83)pg/mL和(5.67±1.68)pg/mL，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。24例活動(dòng)期AS患者血漿IL-17水平(12.24±3.62) pg/mL比22例非活動(dòng)期組AS患者血漿IL-17水平(8.00±2.68) pg/mL升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 血漿TWEAK水平、IL-17水平、ESR、CRP等各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析 活動(dòng)期AS患者血漿TWEAK水平與IL-17、ESR、CRP三個(gè)指標(biāo)之間進(jìn)行相關(guān)性分析，TWEAK與三者均無相關(guān)性，AS患者血漿IL-17水平與ESR、CRP之間進(jìn)行相關(guān)性分析，IL-17與兩者均無相關(guān)性見表1和2。

表1 AS活動(dòng)期組TWEAK與IL-17、ESR及CRP相關(guān)性分析

Table 1 The analysis of correlation between TWEAK and other indexes in active stage AS patients

項(xiàng)目IL-17ESRCRPr0.0780.285-0.029P0.7160.1770.894

表2 AS活動(dòng)期組IL-17與ESR、CRP相關(guān)性分析

Table 2 The analysis of correlation between IL-17 and other indexes in active stage AS patients

項(xiàng)目SRCRPr-0.096-0.009P0.6550.968

3 討論

AS是一種慢性、進(jìn)行性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊柱、脊柱旁肌腱、軟組織及外周關(guān)節(jié)，引起脊柱強(qiáng)直，并可伴發(fā)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)貫穿于AS發(fā)生、發(fā)展的整個(gè)過程，包括多種細(xì)胞因子參與其炎癥反應(yīng)過程，其中白介素(IL)及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)在 AS 疾病發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此，針對(duì)白介素及TNF的拮抗治療對(duì)AS的臨床治療具有重要的意義。

TWEAK是腫瘤壞死因子超家族新發(fā)現(xiàn)的成員，是一種多功能性的細(xì)胞因子，與TNF的作用相似，通過與其受體Fn14特異性結(jié)合發(fā)揮誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、遷移和凋亡，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生[7]，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等多種生物學(xué)功能。TWEAK不僅參與腫瘤及各種急慢性炎癥性疾病的發(fā)病過程，其在風(fēng)濕性疾病中的作用越來越受到重視，可能是風(fēng)濕性疾病中一個(gè)新的炎癥介導(dǎo)者。研究表明不僅血清中TWEAK水平與系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活躍程度相關(guān)[8]，而且外周血單個(gè)核細(xì)胞中TWEAK水平[9-10]及尿液中TWEAK水平[11]與狼瘡腎炎的疾病活躍程度亦相關(guān)。在皮膚血管炎性疾病發(fā)病機(jī)制中TWEAK通過誘導(dǎo)生成趨化因子發(fā)揮作用[12]。系統(tǒng)性硬化癥患者血清TWEAK水平明顯升高，說明TWEAK與系統(tǒng)性硬化癥病情有密切關(guān)系[13]。Park等[3]研究發(fā)現(xiàn)RA患者血清TWEAK、TNF-α、IL-16水平明顯高于健康對(duì)照組，TWEAK水平與RA疾病活動(dòng)性呈相關(guān)，經(jīng)依那西普治療后TWEAK水平明顯降低。TWEAK在RA患者關(guān)節(jié)液及滑膜組織中表達(dá)明顯升高，TWEAK/Fn14通路在RA關(guān)節(jié)炎癥及骨破壞發(fā)病機(jī)制中起重要作用[14]。TWEAK還能抑制軟骨形成和骨的再生，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，阻礙內(nèi)源性修復(fù)機(jī)制[15]；AS的病理基礎(chǔ)是關(guān)節(jié)軟骨和骨的破壞及附近骨質(zhì)的硬化， TWEAK可能在AS發(fā)病機(jī)制中同樣發(fā)揮作用。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者血清TWEAK、IL-6、IL-23及TNF-α水平明顯升高，但與病情嚴(yán)重程度無明顯相關(guān)性，表明TWEAK與銀屑病發(fā)病機(jī)制有一定相關(guān)性[16]。也有研究發(fā)現(xiàn)[17]銀屑病關(guān)節(jié)炎患者血清TWEAK水平明顯升高，并與其病情活動(dòng)度相關(guān)；同樣研究發(fā)現(xiàn)[18]，TWEAK在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)滑膜上都有大量表達(dá)，這些都表明了TWEAK與血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的相關(guān)性。

目前TWEAK與AS相關(guān)研究較少，本研究前期工作表明TWEAK在AS患者和健康對(duì)照者血漿中的表達(dá)情況進(jìn)行比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[19]，與Park等[3]文獻(xiàn)報(bào)道的AS患者血清中TWEAK水平與正常對(duì)照組比較增高不明顯這一結(jié)論基本一致，但是,活動(dòng)期AS患者血漿TWEAK水平比正常對(duì)照組明顯升高，并且TWEAK與TNF-α有相關(guān)性，提示TWEAK可能與AS疾病活動(dòng)性有關(guān)，參與AS的炎癥反應(yīng)過程。本研究進(jìn)一步證實(shí)TWEAK是一種跨膜表達(dá)的綠色熒光蛋白，廣泛表達(dá)于AS患者和健康對(duì)照者外周血單個(gè)核細(xì)胞，但是其在AS組及健康對(duì)照組表達(dá)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，TWEAK在AS活動(dòng)期及非活動(dòng)期AS患者血清中水平水平無明顯差異。本研究通過對(duì)血漿TWEAK水平與IL-17、ESR、CRP等水平各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性分析，結(jié)果顯示TWEAK與IL-17、ESR、CRP均無相關(guān)性，目前在AS中TWEAK與IL-17水平、ESR、CRP是否具有相關(guān)性研究甚少。TWEAK在AS發(fā)病機(jī)制中的作用本實(shí)驗(yàn)最終并沒有得到滿意的結(jié)論，認(rèn)為原因可能是樣本量小影響了實(shí)驗(yàn)結(jié)果，目前TWEAK在AS發(fā)病機(jī)制中的作用尚不明確，仍需要加大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。

IL-17 是由輔助性T細(xì)胞17分泌的特殊性細(xì)胞因子,具有十分復(fù)雜的生物學(xué)功能,越來越多的研究表明IL-17參與多種自身免疫性疾病的發(fā)病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病等[20-21]。IL-17在強(qiáng)直性脊柱炎中不僅參與其發(fā)病過程，且與其疾病活動(dòng)性及嚴(yán)重程度相關(guān)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)AS患者較健康對(duì)照者血漿IL-17水平明顯升高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；顒?dòng)期AS患者血漿IL-17水平比非活動(dòng)期AS患者血漿IL-17水平明顯升高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但是IL-17與ESR、CRP之間進(jìn)行相關(guān)性分析，IL-17與兩者均無相關(guān)性。但I(xiàn)L-17與ESR、CRP之間究竟是否有相關(guān)性，相關(guān)性如何，尚需更大臨床樣本量的研究證實(shí)。

4 結(jié)論

TWEAK及IL-17在AS發(fā)病機(jī)制中的有重要作用，參與了AS的發(fā)病過程， 但其與AS 關(guān)系復(fù)雜，其在AS發(fā)病中的意義仍需進(jìn)一步加大樣本量研究證實(shí)。

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Preliminary study of the roles of TWEAK and IL-17 in the pathogenesis of ankylosing spondylitis

YANG Jing1, SUN Hongbing1, SHUAN Shi-quan1, et al

(1．DepartmentofRheumatism,NanchongCentralHospital·TheSecondClinicalMedicalCollegeofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China；2．DepartmentofRheumatism,TheAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,Sichuan,China)

Objective To investigate the expression lever of TWEAK in blood serum and peripheral blood mononuclear cell from patients with ankylosing spondylitis (AS) and to explore the clinical significance in AS and explore new methods for the early diagnosis and treatment of AS. Methods The expressions of TWEAK protein level in peripheral blood mononuclear cells was detected by immunofluorescence. The expressions of TWEAK and IL-17 was measured by enzyme-linked immuno sorbent assay in patients with AS and healthy persons. The relationship between TWEAK level and clinical data of the patients were evaluated. Results TWEAK is widely expressed in peripheral blood mononuclear cells of AS patients and healthy controls. The serum levels of TWEAK in active stage AS patients increased significantly, compared to healthy controls. The serum levels of IL-17 in AS patients increased significantly, compared to healthy controls. The serum levels of IL-17 in active stage AS patients increased significantly, compared to non-active stage AS patients. There was no correlation between TWEAK and IL-17,CRP, ESR. There was no correlation between IL-17 and CRP, ESR. Conclusion The TWEAK and IL-17may play a critical role in the development of AS, and involved in the pathogenesis of AS.

TWEAK； Ankylosing spondylitis； IL-17

四川省衛(wèi)生廳科研課題(120281)

帥世全，教授，本刊編委，E-mail：shuaishiquan@126.com

R 593.23

A

10.3969/j.issn.1672-3511.2016.11.021

2016-07-01；

2016-08-13; 編輯： 黎仕娟)