四溴雙酚A亞慢性呼吸暴露對Wistar雄性大鼠的毒性效應

汪正東，于云江,*，向明燈，李良忠，李輝

1.華東理工大學資源與環境工程學院，上海200237

2.環境保護部華南環境科學研究所，廣州510535

四溴雙酚A亞慢性呼吸暴露對Wistar雄性大鼠的毒性效應

汪正東1,2，于云江1,2,*，向明燈2，李良忠2，李輝1,#

1.華東理工大學資源與環境工程學院，上海200237

2.環境保護部華南環境科學研究所，廣州510535

為研究四溴雙酚A(TBBPA)亞慢性呼吸暴露對大鼠的毒性效應,將36只健康的無特定病原菌級別(SPF級)Wistar雄性大鼠分為6組,分別為空白對照組、控制對照組和129、546、1 216、4 550μg·m-3TBBPA氣溶膠染毒組,采用經口鼻呼吸暴露方式連續染毒90 d。暴露實驗期間每天觀察大鼠狀態,每10天記錄1次大鼠體重,于第91天解剖受試大鼠,分離主要臟器,并對肺組織進行病理檢查。結果顯示,與對照組比較,各暴露組大鼠腎臟及脾臟的臟器系數均有顯著降低(P＜0.05)；TBBPA工業品氣溶膠暴露組大鼠肺部病變程度和病變發生率高于空白對照組及控制對照組。研究結果表明Wistar大鼠經亞慢性呼吸暴露TBBPA顆粒后,可能造成一定程度的腎、脾臟毒性效應和肺部炎癥。

四溴雙酚A；TBBPA；雄性大鼠；呼吸暴露；亞慢性暴露；毒性效應；臟器系數

四溴雙酚A(tetrabromobisphenol A,TBBPA)是一種新型的溴系阻燃劑,由于其高效的阻燃效率和優越的熱穩定性,被廣泛用于各種電子電器產品、紡織品、泡沫家具及建筑材料等。2006年世界衛生組織及歐盟將TBBPA確定為無風險、安全的有機物[1],其生產和使用量日益增加,目前已成為世界上用量最大的溴系阻燃劑。目前,TBBPA的大量使用可能導致的環境污染問題被廣泛研究,并在世界上很多國家和地區的土壤、沉積物、大氣及生物介質中均檢測到TBBPA的賦存。鄧晶晶等[2]、孫翠香等[3]、Xu等[4]和Shi等[5]在中國臺州、清遠、貴嶼等電子垃圾拆解場附近土壤中檢測到了TBBPA的存在；張普青等[6]在中國巢湖水體中檢測到TBBPA,濃度均值為0.52μg·L-1；Feng等[7]在珠江三角洲沉積物中檢測到TBBPA的存在,濃度達0.06～304μg·kg-1. DW,其中大堰河下游沉積物中TBBPA濃度均值最高(64.7μg·kg-1.DW)；大氣中也檢測出TBBPA的存在,肖瀟等[8]發現中國貴嶼電子拆解廠室外空氣中TBBPA濃度高達82.85 ng·m-3；Takigami等[9]檢測了北海道2座居室內的灰塵,結果顯示TBBPA濃度分別為8.3μg·g-1和14μg·g-1。Nakagawa等[10]采集并測定了日本大阪魚類和水生貝殼類動物體內TBBPA含量,結果分別為0.8μg·kg-1和4.6μg·kg-1. WW。Johnson-Restrepo等[11]采集了美國佛羅里達州附近海域的不同海洋生物,檢測出它們體內的TBBPA濃度范圍是0.87～9.5 ng·g-1；Vorkamp等[12]采集了格陵蘭島南部的獵鷹蛋樣,共計33個樣品均檢測出TBBPA的存在。環境介質和生物介質中的廣泛檢出,使得人們開始關注TBBPA的環境行為及對人體健康的影響。

目前有關TBBPA暴露的健康影響研究多為經口途徑[13],研究結果表明TBBPA可能具有內分泌干擾效應、肝腎毒性、神經毒性以及免疫毒性等[14-15]。有關TBBPA的呼吸暴露研究較為鮮見,僅有少量文獻對其急性暴露毒性效應進行了報道。世界衛生組織1995報告顯示,TBBPA急性吸入毒性較低,LC50＞1 300mg·m-3[16]；歐盟2006年TBBPA風險評估報告表明[17],Wistar大鼠暴露于0.5mg·L-1TBBPA氣溶膠8 h或1.3mg·L-11 h,未觀察到死亡或其他病理學損傷。然而,呼吸暴露是空氣中污染物進入生物體的主要途徑,并且進入呼吸系統的污染物更易于與血液進行物質交換,進而分布于生物體全身[18]。TBBPA具有較好地熱穩定性及較強的親脂性,可能會在生物體內蓄積,具有潛在的亞慢性和慢性毒性[19]。本研究擬通過建立大鼠呼吸暴露模型,對雄性Wistar大鼠進行為期90 d的亞慢性經呼吸暴露TBBPA實驗。暴露實驗過程中對大鼠的狀態及體重進行觀察,暴露實驗結束后對大鼠進行解剖,分析其臟器系數并進行肺組織病理學檢查,探討Wistar大鼠經亞慢性呼吸暴露TBBPA后的健康效應,為進一步的TBBPA人體暴露健康風險評估研究提供依據。

1 材料與方法(Materials and methods)

1.1 實驗動物

實驗選擇Wistar大鼠作為受試生物,由軍事醫學科學院實驗動物中心提供,合格證號為:SCXK(軍) 2007-004。實驗大鼠飼養于軍事醫學科學院無特定病原菌級別(SPF級)實驗動物房,動物飼養及實驗操作均嚴格按照SPF級動物實驗室操作規程執行。

1.2 主要儀器與試劑

大鼠經口鼻呼吸暴露裝置(課題組與北京賽克瑪環保儀器有限公司共同研制),QM-3SP2行星式球磨機(南京大學儀器廠),氣溶膠檢測分析儀(德國GRIMM,Model180),電子秤(上海精科天平儀器廠),電子分析天平(瑞士Mettler Toledo,AB204-S),脫水機(leica asp200s),石蠟包埋機(leica EG1150H),切片機(leica RM2235),TBBPA工業品(梯希愛化成工業發展有限公司),TBBPA氣溶膠(TBBPA工業品經球磨機細化后分級,以PM10計),戊巴比妥鈉(國藥試劑公司),超純水,甲醛溶液(北京化學試劑廠),蘇木素染液(sigma HHS-16),伊紅(amresco 0109-100G)。

1.3 大鼠呼吸暴露模型的建立

為考察TBBPA對生物體亞慢性暴露的生物效應,暴露時間設置為90 d；暴露劑量的設置應充分考慮污染物的半數致死劑量(LD50),為了得到較明確的劑量-響應關系,動物實驗一般至少設置3個暴露劑量組及1個對照組,其中高劑量組可引起中毒反應,但不致動物死亡,低劑量組不引起中毒反應,中劑量組介于兩者中間。亞慢性暴露實驗劑量組的設置也遵循這一規律,并可適當降低劑量濃度[20]。本研究最終確定TBBPA暴露劑量如表1所示,其中控制對照組大鼠給予與劑量組暴露實驗相同的固定方式及氣流,但TBBPA暴露劑量為零,空白對照組大鼠不做處理,僅相同條件下常規飼養。

表1 TBBPA暴露劑量Table 1 The exposure dose of TBBPA

實驗選取雄性Wistar大鼠36只,6周,(180±20) g,SPF級,平均分為6組,適應性飼養1周,飼養室光照12 h,黑暗12 h,室溫20～25℃,相對濕度40%～60%。實驗大鼠置于飼養箱中常規飼養,雄雌分箱,自由飲水喂食。大鼠喂養飼料為北京科澳協力飼料有限公司提供的膨化鼠飼料,飼料合格證號為SCXK(京)2005-0007。大鼠喂養飲水為蒸餾水,每日更換。大鼠所用飼養箱、飼料、飲水瓶及墊料均需每日消毒、及時更換。大鼠連續暴露90 d,每天2 h,分別于實驗第0、1、10、20～90天記錄大鼠體重；暴露期間每天觀察大鼠狀態并記錄。

1.4 呼吸暴露方法

本研究采用一種大鼠經口鼻呼吸暴露裝置,分批將大鼠的口鼻暴露于均勻分散著不同濃度TBBPA工業品氣溶膠的密封暴露腔內,其中TBBPA暴露劑量以PM10計,暴露過程如圖1所示。同一劑量組大鼠同時暴露,不同劑量組大鼠分批暴露。大鼠的口鼻處于暴露艙內,通過呼吸作用將TBBPA氣溶膠吸入呼吸道,進而進入呼吸系統及至全身,達到經口鼻呼吸暴露的目的。暴露艙內保持氣流流速0.5 L·min-1·rat-1、溫度(22±3)℃,濕度30%～70%和氧氣含量＞19%,并通過控制裝置和氣溶膠發生器的運行參數來達到不同的氣溶膠暴露濃度。

圖1 大鼠經口鼻呼吸暴露模式圖注:1.空氣壓縮機；2.氣體凈化器；3.氣體流量計；4.壓力表；5.氣體流量計；6.電磁閥；7.氣溶膠發生裝置；8.尾氣凈化裝置；9.暴露倉；10.大鼠固定器。Fig.1 The pattern of mouth and nose-only inhalation exposureNote:1.air-compressor;2.gas purifier;3.gas flowmeter;4.Piezometer; 5.gas flowmeter;6.radiotube;7.aerosol generator;8.exhaust purifier; 9.exposure chamber,10.the rat holder.

1.5 大鼠組織樣本的獲取

實驗第91天,腹腔注射戊巴比妥鈉溶液(30mg·kg-1)麻醉大鼠后,通過腹部主動脈采得全血。采血后頸椎離斷處死大鼠,迅速解剖,立即分離主要臟器(心臟、肺、胸腺、肝臟,腎臟、脾臟、睪丸及腦),冷生理鹽水清洗殘留血液,濾紙吸干表面液體后稱取組織濕重。同時將獲得的肺部組織置于固定液(4%甲醛溶液)中固定,后續用于組織病理學檢查。

1.6 統計學方法

所有數據均采用SPSS 22.0統計學軟件,采用ANOVA方差分析進行組間統計比較、Tukey HSD進行兩兩比較,P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果(Results)

2.1 實驗動物的一般狀況

整個實驗期間,K組大鼠未觀察到明顯異常情況,其他各劑量組大鼠也未見狀態不佳、少動、進食進水減少和糞便尿液異常等情況。實驗前期(暴露前40 d),Z、A、B、C和D組大鼠因固定于固定器內,活動受限,均有不同程度的狂躁、鼻部充血和呼吸不勻,隨著暴露時間的延長,這些癥狀均有所改善。在整個亞慢性暴露實驗過程中,A、B、C和D組大鼠的鼻腔分泌物增多、呈濕潤狀、鼻腔外周的紅色加深, A、B組大鼠鼻腔外周未見明顯白色物質,C組大鼠鼻腔外周有少許白色物質,D組大鼠鼻腔外周有明顯的白色物質。

2.2 暴露實驗對大鼠體重的影響

大鼠經呼吸亞慢性(90 d)暴露TBBPA實驗過程中,不同時間各劑量組大鼠體重變化趨勢如圖2所示,不同時間各劑量組大鼠平均體重及標準差見表2。

圖2 不同時間各劑量組大鼠體重變化趨勢Fig.2 The change trend of body weight of male Wistar rats in different groups

表2 不同時間各劑量組大鼠體重Table 2 Body weight of male Wistar rats at different time points

與空白對照組(K組)相比,大鼠第1次暴露之前,各劑量組大鼠體重變化趨勢基本一致；暴露第1～20天,K組大鼠體重增長趨勢明顯高于其他各組；暴露第20～90天,K、Z和C組大鼠體重較為平穩的增長,A、B和D組大鼠體重輕微波動增長,但K組大鼠體重均高于其他各組。

由表2可以看出,實驗第20天和第30天Z組與K組大鼠體重有顯著性差異(P＜0.05),后續實驗過程中無顯著性差異；大鼠經呼吸暴露TBBPA后第20、30、40、50、60、70、80天和第90天,A、B和D組與K組大鼠體重均有顯著性差異(P＜0.05)。整個實驗過程中A、B、C和D組與Z組體重均無顯著性差異。

2.3 暴露實驗對大鼠臟器系數的影響

大鼠經呼吸暴露TBBPA 90 d后,各劑量組大鼠的主要臟器系數如表3所示。與空白對照組及控制對照組比較,各暴露組大鼠胸腺、心臟、肝臟、睪丸的臟器系數無統計學差異(P＞0.05)。A、B和D組大鼠脾臟臟器系數與K組大鼠相比有所降低,并有顯著性差異(P＜0.05),腦組織的臟器系數與K組大鼠相比均有所升高,且有顯著性差異(P＜0.05)。A、B、C和D組大鼠腎臟及脾臟的臟器系數均明顯低于Z組大鼠。此外,對于肺組織的臟器系數,A和C組大鼠明顯低于Z組大鼠,其他劑量組之間無顯著差異。

圖3 大鼠肺部組織病理圖(×200倍)注:K-空白對照組；Z-控制對照組；A-低劑量組；B-中劑量組；C-中高劑量組；D-高劑量組。Fig.3 The pathology image of the lung tissue(×200)Note:K-blank control;Z-vehicle control;A-low dose;B-medial dose;C-high medial dose;D-high dose.

表3 不同劑量組大鼠的臟器系數Table 3 Organ coefficient of male Wistar rats in different groups

表4 各劑量組大鼠肺部病變發生率與病變程度分級Table 4 The incidence and degree of lung lesions

2.4 組織病理學檢查結果

組織病理學檢查結果顯示,空白對照組健康個體的肺組織結構清楚,肺泡大小均勻,無炎性細胞浸潤,無纖維組織增生。各實驗組大鼠肺臟細支氣管、肺泡均可見不同程度的炎性細胞浸潤,腔內分泌物增多,伴有纖維素滲出,粘膜的柱狀上皮磷化、纖維組織增生現象(圖3),病變發生率與病變程度分級如表4所示。可以看出,TBBPA暴露的A、B、D組,大鼠肺部病變程度和病變發生率高于空白對照組及控制對照組,但無顯著差異(P＞0.05)；TBBPA暴露的C組,大鼠肺部病變程度和病變發生率與空白對照組及控制對照組無差異。

3 討論(Discussion)

根據歐盟TBBPA風險評估報告,進入呼吸系統的TBBPA顆粒一部分進入大鼠肺部組織,進而進入體循環參與新陳代謝或沉積于肺部,而對于不能達到肺部的顆粒,則沉積在呼吸道的鼻咽部或呼出體外；另一部分則經吞咽作用進入消化道,在消化道中TBBPA參與吸收、代謝和轉化[17]。本研究采用一種自主研制的大鼠經口鼻呼吸暴露裝置,實驗過程中大鼠的口鼻處于暴露艙內,通過呼吸將TBBPA氣溶膠吸入鼻腔和口腔。

整個實驗過程中對大鼠狀態的觀察發現,與K和Z組大鼠相比,其他各劑量組大鼠的鼻腔分泌物均有不同程度的增多,這可能與大鼠呼吸道粘膜的防御機制有關[21]。結合各實驗組大鼠的體重變化分析,暴露過程中對Z、A、B、C和D組大鼠實施的固定操作限制了大鼠的活動范圍[22],造成大鼠一定程度的狂躁,隨著暴露時間的延長,大鼠逐漸適應了暴露環境,體重變化及精神狀態趨于平穩。體重是衡量大鼠健康與否的重要指標[22],實驗過程中暴露劑量的大小對大鼠體重的影響沒有明顯的劑量效應關系,暴露過程沒有造成大鼠嚴重消瘦。

實驗動物的內臟臟器系數(臟器質量/體重100%)是其主要的生物學特性之一,是藥品長期毒性試驗中必須檢測的項目,能較好地反應化學物對臟器的毒性綜合情況,亦可旁證病理組織學改變的可能性,并可作為尋找毒物作用靶器官的重要線索。臟器系數下降表示萎縮、退行性變化；臟器系數加大,可能是充血、水腫、增生肥大性變化等[23]。大鼠經呼吸暴露TBBPA過程中,進入肺部的TBBPA可直接與血液進行物質交換,進而隨著血液循環進入各個組織器官,對其產生危害影響。本文針對實驗大鼠的胸腺、心臟、肺、肝臟、腎臟、脾臟、睪丸及腦組織的臟器系數進行研究分析,結果顯示經亞慢性呼吸暴露TBBPA后對實驗大鼠造成了一定程度的腎臟和脾臟臟器系數的下降。這與文獻報道的研究結果相符,如王瓊[24]對Wistar大鼠進行90 d的亞慢性經口暴露,結果發現高劑量組大鼠腎臟組織有微弱的損傷效應。Fukuda等[25]的研究顯示TBBPA對新生大鼠具有特異性腎毒性。免疫功能是脾臟最重要的功能,脾臟所具有的多種免疫細胞及免疫因子間相互作用,相互制約,既可以通過吞噬作用完成機體的非特異性免疫功能,又可以通過T細胞、B細胞介導的細胞免疫和體液免疫發揮特異性免疫功能[26]。Pullen等[14]體外實驗研究表明,較低濃度的TBBPA (3 mol·L-1)就可以抑制老鼠脾細胞中蛋白質CD25的表達,TBBPA對CD25的抑制可能導致機體對細菌、病毒和腫瘤免疫力的下降。綜上分析,Wistar大鼠經亞慢性呼吸暴露TBBPA后,可能導致腎、脾臟毒性效應并造成一定程度的腎、脾臟損傷。

本研究針對暴露實驗后的大鼠肺組織做組織病理學檢查,探究實驗大鼠經口鼻吸入TBBPA工業品氣溶膠顆粒后,對其肺組織造成的影響和作用,結果顯示除個別實驗大鼠有不同程度的細支氣管、肺泡有慢性炎癥外,無其他病理變化,暴露實驗過程沒有造成大鼠肺組織嚴重損傷。但與對照組相比,其他各組大鼠細支氣管、肺泡慢性炎癥更為明顯,這可能與大鼠暴露時的呼吸狀態有關[27],但其肺部炎癥是由TBBPA暴露導致還是由顆粒物暴露引起,仍需進一步研究。

致謝:感謝課題組成員在實驗研究過程中給予的支持與幫助。

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#共同通訊作者(Co-),E-mail:huili@ecust.edu.cn

Toxicity Effects of Tetrabromobisphenol A in Male Wistar Rats Following Subchronic Inhalation Exposure

Wang Zhengdong1,2,Yu Yunjiang1,2,*,Xiang Mingdeng2,Li Liangzhong2,Li Hui1,#
1.School of Resource and Environmental Engineering,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China
2.South China Institute of Environmental Sciences,Ministry of Environmental Protection of the People’s Republic of China,Guangzhou 510535,China

16 December 2016 accepted 23 February 2016

In order to study the toxic effect of tetrabromobisphenol A(TBBPA)in rats exposed to subchronic inhalation,total of 36 male Wistar rats in Specific Pathogen Free(SPF)grade were divided into 6 groups to perform the aerosol exposure(129,546,1 216,4 550μg·m-3TBBPA),including blank control and vehicle control group.TBBPA were administrated to the rats with 90-days repeated inhalation exposure.Clinical observations of the rats were made every day,and the body weight of each rat was recorded at intervals of 10 d.All the rats were dissected on the 91th day,and the main organs were isolated.The lung tissues were examined for pathological changes.The results showed that the organ coefficients of the kidney and the spleen of each exposure group were significantly re-duced(P＜0.05)than the control group.In addition,the incidence of lung lesions and the degree of its pathological lesions in the inhalation exposed groups were higher than that in blank control group and vehicle control group. This study indicated that the toxic effect of kidney and spleen and the inflammation of lung in male Wistar rats might be caused by the subchronic inhalation exposure to TBBPA.

TBBPA;male rat;inhalation exposure;subchronic exposure;toxicity effects;organ coefficient

2015-12-16 錄用日期:2016-02-23

1673-5897(2016)1-337-08

X171.5

A

10.7524/AJE.1673-5897.20151216001

汪正東,于云江,向明燈,等.四溴雙酚A亞慢性呼吸暴露對Wistar雄性大鼠的毒性效應[J].生態毒理學報,2016,11(1):337-344

Wang Z D,Yu Y J,Xiang M D,et al.Toxicity effects of tetrabromobisphenol A in male wistar rats following subchronic inhalation exposure[J].Asian Journal of Ecotoxicology,2016,11(1):337-344(in Chinese)

國家自然科學基金(21177119；U1401233)

汪正東(1991-),男,碩士研究生,研究方向為環境健康,E-mail:wzdong1991@126.com

),E-mail:yuyunjiang@scies.org

簡介:于云江(1964-)，男，博士，研究員，主要研究方向為環境與健康。

共同通訊作者簡介:李輝(1979-)，男，博士，副研究員，主要研究方向為環境生物技術與生態毒理。