2型糖尿病合并高血壓腦損害代謝物改變研究

林小榮，曹 震，何 戎，張 穎，肖葉玉

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·論著·

2型糖尿病合并高血壓腦損害代謝物改變研究

林小榮，曹 震，何 戎，張 穎，肖葉玉

目的 探討2型糖尿病合并高血壓腦損害代謝物改變情況。方法 選取2013年4月—2014年11月汕頭大學醫學院第二附屬醫院門診或住院的2型糖尿病合并高血壓患者33例為病例組，及同期與病例組性別、年齡、受教育年限相匹配的健康志愿者30例為對照組。采用美國GE signa HDX-Speed 1.5T超導型磁共振成像儀。二維磁共振頻譜(2D-1HMRS)掃描：體素置于半卵圓中心層面，感興趣區體積為7 cm×10 cm×2 cm，TR 1 500 ms，TE 35 ms。使用SAGE軟件分別測定雙側額葉灰質和頂葉白質代謝物比值，包括N-乙酰天冬氨酸(NAA)/肌酸(Cr)、膽堿(Cho)/Cr。統計學分析采用SPSS 17.0統計軟件。結果 兩組左額葉NAA/Cr、Cho/Cr和右額葉NAA/Cr、Cho/Cr及左頂葉NAA/Cr間差異有統計學意義(P<0.05)，而左頂葉Cho/Cr和右頂葉NAA/Cr、Cho/Cr間差異無統計學意義(P>0.05)。其中對照組左額葉與左頂葉(t=0.77，P=0.45)、右額葉與右頂葉(t=-0.81，P=0.43)、左額葉與右額葉(t=-0.66，P=0.51)、左頂葉與右頂葉(t=-0.45，P=0.65)NAA/Cr間差異均無統計學意義；左額葉與左頂葉(t=0.49，P=0.63)、右額葉與右頂葉(t=0.53，P=0.59)、左額葉與右額葉(t=-0.96，P=0.35)、左頂葉與右頂葉(t=-0.79，P=0.93)Cho/Cr間差異亦均無統計學意義。病例組左額葉與左頂葉(t=5.40，P<0.01)、右額葉與右頂葉(t=-5.86，P<0.01)、左額葉與右額葉(t=3.14，P=0.01)、左頂葉與右頂葉(t=2.74，P=0.01)NAA/Cr間差異均有統計學意義；左額葉與左頂葉(t=-0.78，P=0.94)、左額葉與右額葉(t=-0.46，P=0.65)、左頂葉與右頂葉Cho/Cr(t=-0.90，P=0.38)Cho/Cr間差異無統計學意義，而右額葉與右頂葉(t=-2.93，P=0.04)Cho/Cr間差異有統計學意義。結論 2型糖尿病合并高血壓導致的腦損害呈進展性，雙側額葉灰質及左側頂葉白質均發生代謝功能紊亂，代謝物改變以 NAA/Cr降低、Cho/Cr升高為主，額葉灰質較頂葉白質明顯，左側較右側明顯。

糖尿病，2型；高血壓；腦損害；代謝物

林小榮，曹震，何戎，等.2型糖尿病合并高血壓腦損害代謝物改變研究[J].中國全科醫學，2016，19(34)：4183-4186,4195.[www.chinagp.net]

LIN X R,CAO Z,HE R,et al.Metabolites alterations of brain damage in type 2 diabetic patients combined with hypertension[J].Chinese General Practice，2016，19(34)：4183-4186,4195.

2型糖尿病與高血壓互為危險因素、常常相互伴發，約75%的2型糖尿病患者同時伴有高血壓[1]。腦損害是造成致殘致死的重要慢性并發癥之一，傳統的CT、MRI檢查可檢出腦梗死、腦白質病變等影像學改變，是目前用于腦損害檢查的最重要評估手段，但僅可提供腦組織損害形態學的信息，在許多疾病中，由于代謝變化通常早于組織結構病理形態的變化，因而早期了解疾病累及器官的代謝物變化情況對于疾病的診斷及治療起到重要的作用[2]。目前磁共振頻譜(MRS)檢測代謝物有N-乙酰天冬氨酸(N-acetylaspartare，NAA)、膽堿(choline，Cho)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，Lac)、脂質(lipid，Lip)、丙氨酸(alanine，Ala)、谷氨酸(glutamate，Glu)、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)、肌醇(myo-inositol，MI)等。Cr較穩定，常被用作與其他代謝物比較的標準。以Cr為參照的NAA/Cr、Cho/Cr和MI/Cr比值在一定程度上反映了NAA、Cho、MI的水平變化[3]。本研究采用多體素頻譜將感興趣區置于半卵圓中心層面，研究早期即有腦血流量改變的雙側額葉灰質和頂葉白質腦代謝物改變，為糖尿病合并高血壓腦損害的早期診斷與防治提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2013年4月—2014年11月汕頭大學醫學院第二附屬醫院門診或住院的2型糖尿病合并高血壓患者33例為病例組，及同期與病例組性別、年齡、受教育年限相匹配的健康志愿者30例為對照組。病例組納入標準：(1)空腹血糖≥7.0 mmol/L或隨機血糖≥11.1 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(oral glucose tolerance test,OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L；(2)未服用抗高血壓藥物情況下，收縮壓≥140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥90 mm Hg。對照組納入標準：(1)空腹血糖<6.1 mmol/L和OGTT 2 h血糖<7.8 mmol/L；(2)未服用抗高血壓藥物情況下，收縮壓<140 mm Hg和舒張壓<90 mm Hg；(3)無脂代謝異常等病史。兩組排除標準：(1)有明確的其他引起中樞神經損傷的疾病與病史；(2)酒精或藥物依賴史以及其他精神活動物質濫用病史；(3)有精神疾病史；(4)合并嚴重內科疾病史。兩組均為右利手。本研究經汕頭大學醫學院倫理委員會批準，檢查前受試者均知情并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用美國GE signa HDX-Speed 1.5T超導型磁共振成像系統、配套的8通道頭線圈、GE advantage workstation ADW4.3工作站及SAGE軟件(美國通用電氣公司)。所有受檢者掃描時使用8通道頭線圈并用海綿墊固定頭部，掃描時頭部須保持靜止不動。二維磁共振頻譜(2D-1HMRS)掃描：采用點分解頻譜分析法(point resolved selective spectroscopy,PRESS)序列，掃描參數：TR 1 500 ms，TE 35 ms，矩陣521×512，相位×頻率：18×18，FOV：16 cm×16 cm，NEX：1.0。在行2D-1HMRS掃描前，先進行T2WI三平面(軸位、矢狀位、冠狀位)體素定位，感興趣區置于半卵圓中心層面，體積為7 cm×10 cm×2 cm，每個體素的大小為1.58 ml。為了滿足代謝物分析需求，先由計算機自動預掃描勻場，若自動勻場效果不好，再通過手動調整射頻增益、體素內勻場和水抑制，使半高寬度(FWHM)控制在10 Hz之內，水抑制效果98%，采集次數1次，采集時間為8 min 12 s。2D-1HMRS掃描結束后導入UNIX系統，使用LCModel軟件和SAGE軟件完成信號平均、基線校正、相位循環、代謝物識別、每個體素內代謝物比值計算。本研究選取的感興趣區體素為雙側額葉灰質和頂葉白質(見圖1)，著重了解NAA/Cr和Cho/Cr比值的變化情況。

注：2D-1HMRS采集置于半卵圓中心層面，F為雙側額葉灰質小體素感興趣區，P為雙側頂葉白質小體素感興趣區；2D-1HMRS=二維磁共振頻譜

2 結果

2.1 兩組基本情況比較 兩組性別、年齡、受教育年限間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

2.2 兩組2D-1HMRS檢測結果比較 兩組左額葉NAA/Cr、Cho/Cr和右額葉NAA/Cr、Cho/Cr及左頂葉NAA/Cr間差異有統計學意義(P<0.05)，而左頂葉Cho/Cr和右頂葉NAA/Cr、Cho/Cr間差異無統計學意義(P>0.05)。其中對照組左額葉與左頂葉(t=0.77，P=0.45)、右額葉與右頂葉(t=-0.81，P=0.43)、左額葉與右額葉(t=-0.66，P=0.51)、左頂葉與右頂葉(t=-0.45，P=0.65)NAA/Cr間差異均無統計學意義；左額葉與左頂葉(t=0.49，P=0.63)、右額葉與右頂葉(t=0.53，P=0.59)、左額葉與右額葉(t=-0.96，P=0.35)、左頂葉與右頂葉(t=-0.79，P=0.93)Cho/Cr間差異亦均無統計學意義。病例組左額葉與左頂葉(t=5.40，P<0.01)、右額葉與右頂葉(t=-5.86，P<0.01)、左額葉與右額葉(t=3.14，P=0.01)、左頂葉與右頂葉(t=2.74，P=0.01)NAA/Cr間差異均有統計學意義；左額葉與左頂葉(t=-0.78，P=0.94)、左額葉與右額葉(t=-0.46，P=0.65)、左頂葉與右頂葉(t=-0.90，P=0.38)Cho/Cr間差異無統計學意義，而右額葉與右頂葉(t=-2.93，P=0.04)Cho/Cr間差異有統計學意義(見表2)。

表1 兩組基本情況比較

注：a為t值

表2 兩組2D-1HMRS檢測結果比較±s)

注：a為t值； 2D-1HMRS=二維磁共振頻譜，NAA=N-乙酰天冬氨酸，Cr=肌酸，Cho=膽堿

3 討論

3.1 單體素與多體素MRS MRS是目前常用于檢測包括腦組織在內不同部位代謝物的一種方法，具有非侵入性和重復性良好的特點[4-5]。分為單體素頻譜和多體素頻譜。單體素頻譜可以選擇性采集一個感興趣區體素的譜線，操作簡便，采集時間短，減少了患者的運動偽影，但一次采集只能獲得一個頻譜數據，不能同時與病變的對側組織進行比較，同時單體素頻譜的準確性依賴興趣區的定位。多體素頻譜又稱化學位移成像(chemica1 shift imaging，CSI)，其優點是多體素頻譜獲得的是覆蓋較大范圍的無數個小體素的頻譜，當病灶內為不勻質時，小體素可減少平均容積效應，同時其視野較大，可以一次采集多個感興趣信號，得到多個體素的代謝物譜，便于病變組織與正常組織的比較[6]。本研究中采用2D-1HMRS分析糖尿病合并高血壓患者腦代謝物改變，采用了MRS無創檢測的優點，且能達到一次采集、對多個感興趣區分別研究、左右側對比研究的優點。

3.2 健康人不同解剖結構MRS NAA主要存在于神經元胞體和軸突中，而不存在于神經膠質細胞，因此NAA被認為是神經元的標志物，通常認為NAA減少反映了神經元的缺失、活性下降，也反映了白質內軸突損傷[7]。Cho是組成細胞膜的主要成分之一，也是乙酰膽堿和甘油磷酸膽堿的前體之一，Cho在膠質細胞中含量高于其他細胞[8]。灰質解剖結構主要是神經元，白質解剖結構主要是神經軸突與膠質細胞，按理論推測灰質部分的NAA水平應較高，但本研究并未發現此現象，而是發現對照組同側額葉灰質與頂葉白質NAA/Cr、Cho/Cr間均無差異，左右側額葉灰質和頂葉白質NAA/Cr、Cho/Cr間亦無差異，可能與NAA存在于神經元胞體與軸突的水平分布有關。同一部位腦左右側NAA/Cr、Cho/Cr間無差異，這一研究結果表明可應用于頻譜試驗中自身對照。

3.3 糖尿病合并高血壓患者MRS 本研究結果顯示，與對照組相比，病例組雙側額葉灰質及左側頂葉白質NAA/Cr均降低，雙側額葉灰質Cho/Cr均升高。(1)有研究顯示，糖尿病可引起海馬神經元DNA 斷裂，導致神經元退行性改變，進而影響海馬突觸可塑性[9]。KARIO等[10]通過對頂葉分水嶺區白質血流與代謝的研究表明，NAA下降與血流改變無明顯相關關系，而與2型糖尿病具有獨立相關關系。但也有研究指出，NAA/Cr在皮質下動脈硬化性腦病病灶中明顯降低，其認為持續的高血壓及其他危險因素導致慢性腦循環障礙，造成缺血、低氧性改變，神經元缺失，致NAA降低[11]。本研究中2型糖尿病合并高血壓患者雙側額葉灰質NAA/Cr均較對照組降低，可能與額葉灰質對缺血敏感有關，高血壓、糖尿病均可致造成血管內膜損傷、血管壁增厚、管腔狹窄，腦組織灌注減少，造成缺血、低氧性改變，在持續的缺血狀態下，神經元缺失、軸索與細胞膜代謝紊亂導致細胞成分改變，繼發了細胞形態結構的改變，髓鞘的破壞，軸突大量丟失，從而導致NAA降低。本研究中2型糖尿病合并高血壓患者左側頂葉白質NAA/Cr較對照組降低，這可能因右利手被試的優勢半球為左半球，對于缺血耐受性比右側差，損傷后更容易出現神經元代謝的障礙。以往學者對非胰島素依賴性糖尿病組患者海馬代謝物的研究也發現，2型糖尿病患者雙側海馬NAA/Cr較對照組明顯降低,表明2型糖尿病患者可致海馬神經元損傷，并以左側海馬神經元退變尤為明顯[12]。(2)Cho是組成細胞膜的主要成分之一，也是乙酰膽堿和甘油磷酸膽堿的前體之一。Cho升高主要見于代謝旺盛的細胞膜和細胞膜的解體；還與炎癥有關，反映了炎癥加重。Cho/Cr降低可能與細胞膜磷脂更新增加、MI更新加快、細胞密度改變、內分泌狀態及局部代謝率變化等過程有關。本研究中2型糖尿病合并高血壓患者雙側額葉灰質Cho/Cr均較對照組升高，可能糖尿病與高血壓同時存在使血管損害進一步加重，致細胞膜溶解有關；其次，與炎性遞質形成增多有關，有研究認為2型糖尿病也是一種炎性疾病，炎性反應加重，故Cho/Cr升高[13-14]。

總之，2型糖尿病與高血壓有許多共同的危險因素，因此2型糖尿病患者合并高血壓的發生率很高[15]。當高血壓與糖尿病同時存在時，會使腦損害程度加重，致病機制未完全明確，但與腦血管損傷、氧化應激、非酶性蛋白糖基化等關系密切。這些病理生理變化可以通過觀察相關代謝物變化反映出來，代謝物的改變以NAA/Cr降低、Cho/Cr升高為主，灰質較白質明顯，右利手患者左側較重。

作者貢獻：林小榮進行試驗設計與實施、撰寫論文；曹震、何戎、張穎進行試驗實施、評估、資料收集；肖葉玉進行試驗設計、質量控制與審校，并對文章負責。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Metabolites Alterations of Brain Damage in Type 2 Diabetic Patients Combined with Hypertension

LINXiao-rong,CAOZhen,HERong,ZHANGYing,XIAOYe-yu.

DepartmentofEmergencyInternalMedicine,theSecondAffiliatedHospitalofShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China

Correspondingauthor:XIAOYe-yu,DepartmentofMedicalImaging,theSecondAffiliatedHospitalofShantouUniversityMedicalCollege,Shantou515041,China;E-mail:xyyu73@163.com

Objective To investigate the metabolites alterations of brain damage in type 2 diabetic patients combined with hypertension.Methods Thirty-three type 2 diabetic patients combined with hypertension,who received treatment in the outpatient of or hospitalized in the Second Affiliated Hospital of Shantou University Medical College from April 2013 to November 2014,were selected as the patients group,and 30 healthy volunteers whose gender,age,and educational years were matched with those of the patients group were enrolled as the control group at the same period.The US GE signa HDXT-Speed (1.5T superconducting magnetic resonance imager) was used in the study.The scanning results of two-dimensional H magnetic resonance spectrum was shown as follow,the voxel was located in the semiovale center,the volume of interest was 7 cm×10 cm×2 cm,TR 1 500 ms,and TE 35 ms.The SAGE software was used to measure the specific value of bilateral frontal lobe gray matter and left parietal lobe white matter,including N-acetylaspartate (NAA)/creatine (Cr) and Choline (Cho)/Cr.Statistical analysis were performed with SPSS 17.0.Results There were significant differences in NAA/Cr and Cho/Cr in left frontal lobe and NAA/Cr and Cho/Cr in right frontal lobe and NAA/Cr in the left parietal lobe between the two groups (P<0.05),while there were no significant differences in Cho/Cr in left parietal lobe and NAA/Cr and Cho/Cr in right parietal lobe (P>0.05).The NAA/Cr between left frontal lobe and left parietal lobe (t=0.77，P=0.45);between right frontal lobe and right parietal lobe (t=-0.81，P=0.43);between left frontal lobe and right frontal lobe (t=-0.66，P=0.51);between left parietal lobe and right parietal lobe (t=-0.45，P=0.65) in the control group was not significantly different;and Cho/Cr between left frontal lobe and left parietal lobe (t=0.49，P=0.63);between right frontal lobe and right parietal lobe (t=0.53，P=0.59);between left frontal lobe and right frontal lobe (t=-0.96，P=0.35);and between left parietal lobe and right parietal lobe (t=-0.79，P=0.93) was also not significantly different.The NAA/Cr between left frontal lobe and left parietal lobe (t=5.40，P<0.01);between right frontal lobe and right parietal lobe (t=-5.86，P<0.01);between left frontal lobe and right frontal lobe (t=3.14，P=0.01);and between left parietal lobe and right parietal lobe (t=2.74，P=0.01) in the patients group was significantly different;there were no significant differences in Cho/Cr between left frontal lobe and left parietal lobe (t=-0.78，P=0.94),between left frontal lobe and right frontal lobe (t=-0.46，P=0.65),and between left parietal lobe and right parietal lobe (t=-0.90，P=0.38),while there were significant differences in Cho/Cr between right frontal lobe and right parietal lobe (t=-2.93，P=0.04).Conclusion Brain damage caused by type 2 diabetic hypertension presents progressivity,and the metabolic dysfunction has occurred both in bilateral frontal lobe gray matter and left parietal lobe white matter.Metabolic alterations are mainly manifested by decreasing NAA/Cr and increasing Cho/Cr,clearer frontal lobe gray matter compared with parietal lobe white matter and the left side is clearer than the right side.

Diabetes mellitus,type 2;Hypertension;Brain damage;Metabolites

國家自然科學基金資助項目(81371612)；廣東省自然科學基金資助項目(S2013010013867)；廣東省醫學科研項目(A2014446)

515041廣東省汕頭市，汕頭大學醫學院第二附屬醫院急診內科(林小榮)，醫學影像科(曹震，何戎，張穎，肖葉玉)

肖葉玉，515041廣東省汕頭市，汕頭大學醫學院第二附屬醫院醫學影像科；E-mail：xyyu73@163.com

R 587.1 R 544.1

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.34.007

2016-07-21；

2016-10-25)