陳茜茜,陳 芳
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·論著·
·急診急救·
膿毒癥并發毛細血管滲漏綜合征的危險因素分析
陳茜茜,陳 芳
目的 探討膿毒癥并發毛細血管滲漏綜合征(CLS)的危險因素,為臨床早期篩查、及時干預提供理論依據。方法 收集2007年6月—2015年6月海南省人民醫院兒科收治的321例膿毒癥患兒的臨床資料,根據是否并發CLS將患兒分為非CLS組298例和CLS組23例。以患兒入院為觀察起點,死亡或出院為觀察終點。比較兩組患兒臨床治療結果及年齡、性別、營養不良發生情況、白細胞計數(WBC)、血清降鈣素原(PCT)水平、血清C反應蛋白(CRP)水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L發生情況、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、血清乳酸水平、凝血功能障礙發生情況、小兒危重癥評分(PCIS)、休克發生情況、多器官功能障礙綜合征(MODS)累及臟器≥3個發生情況、膿毒癥治療1 h內抗生素應用情況及6 h目標復蘇治療情況;采用多因素Logistic回歸分析膿毒癥患兒并發CLS的影響因素。結果 非CLS組患兒治愈率高于CLS組患兒(χ2=41.309,P<0.001)。兩組患兒年齡、性別、營養不良發生率、WBC、膿毒癥治療1 h內抗生素應用率、6 h目標復蘇治療率比較,差異無統計學意義(P>0.05);CLS組患兒血清PCT水平、血清CRP水平、血糖≥6.67 mmol/L發生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障礙發生率、休克發生率、MODS累及臟器≥3個發生率高于非CLS組,PCIS低于非CLS組(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結果顯示,血清乳酸水平〔OR=2.609,95%CI(1.402,4.857)〕、PCIS〔OR=0.634,95%CI(0.497,0.808)〕、休克〔OR=0.124,95%CI(0.024,0.643)〕、MODS累及臟器≥3個〔OR=0.120,95%CI(0.021,0.676)〕是膿毒癥患兒發生CLS的影響因素(P<0.05)。結論 血清乳酸水平升高、PCIS降低、休克、MODS累及臟器≥3個的膿毒癥患兒發生CLS的可能性較大,臨床應注意重點監測。
膿毒癥;毛細血管滲漏綜合征;危險因素
陳茜茜,陳芳.膿毒癥并發毛細血管滲漏綜合征的危險因素分析[J].中國全科醫學,2016,19(36):4504-4508.[www.chinagp.net]
CHEN Q Q,CHEN F.Risk factors for the occurrence of capillary leak syndrome in children with sepsis[J].Chinese General Practice,2016,19(36):4504-4508.
毛細血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS)是指由于毛細血管內皮細胞損傷,血管通透性增加,導致大量血漿小分子蛋白滲漏到組織間隙,從而出現全身廣泛的水腫、低蛋白血癥、急性腎缺血、低血容量休克等表現的一組臨床綜合征[1]。引起CLS的病因較多,大多系膿毒癥所致。CLS的發生使危重癥患兒病情更加惡化,同時也是影響搶救成功的因素之一,因此及時診斷及有效治療對患兒的預后意義重大[2]。針對膿毒癥并發CLS的危險性,本研究收集了海南省人民醫院兒科收治的321例膿毒癥患兒的臨床資料,分析膿毒癥并發CLS的危險因素,以期為早期預防及診斷膿毒癥并發CLS提供參考。
1.1 納入與排除標準[3-6]納入標準:(1)原發病無法解釋的血壓下降;(2)全身水腫,伴有胸腔、腹腔、心包積液;(3)氧合指數<300 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(4)胸部X線檢查示肺間質呈滲出性改變;(5)血清清蛋白<30 g/L。排除標準:(1)原發性腎臟、肝臟疾病患兒;(2)遺傳代謝性疾病患兒;(3)心臟術后發生感染的患兒;(4)入院前已經使用清蛋白及血液制品的患兒。
1.2 一般資料 收集2007年6月—2015年6月海南省人民醫院兒科收治的321例膿毒癥患兒的臨床資料,均符合納入標準,其中男136例,女185例;年齡5個月~10歲;原發病:重癥肺炎148例,化膿性腦膜炎57例,細菌性腸炎39例,立克次體感染29例,重癥手足口病23例,細菌性痢疾9例,化膿性闌尾炎6例,自發性腹膜炎4例,粟粒性肺結核4例,下肢蜂窩組織炎2例。根據是否并發CLS將患兒分為非CLS組298例和CLS組23例。本研究患兒監護人均知情同意,本研究經海南省人民醫院倫理委員會批準通過。
1.3 CLS診斷標準[7]診斷CLS主要根據相關誘發因素、臨床表現及實驗室檢查,如存在引起全身炎癥反應綜合征(SIRS)或全身感染因素,出現全身皮膚黏膜嚴重水腫、球結膜水腫,血壓及中心靜脈壓均降低,少尿,體質量增加,胸腔、腹腔、心包積液,血清清蛋白降低,胸部X線檢查示肺內呈間質滲出性改變等。
本研究創新點:
兒童發生毛細血管滲漏綜合征(CLS)大多系膿毒癥所致,CLS的發生使危重癥患兒病情更加惡化,同時也是影響搶救成功的因素之一,因此,及時診斷及有效治療對患兒的預后意義重大,目前關于我國兒童膿毒癥并發CLS影響因素的研究較少,本研究以321例膿毒癥患兒為研究對象,對兒童膿毒癥可能引起CLS的影響因素進行較全面的臨床綜合分析,具有一定創新性,可以為監測膿毒癥患兒并發CLS提供理論依據,以便早期診斷并予及時干預治療。
1.4 方法 以患兒入院為觀察起點,死亡或出院為觀察終點。觀察CLS組患兒的臨床特征及臨床治療方案;比較兩組患兒臨床治療結果及年齡、性別、營養不良發生情況、白細胞計數(WBC)、血清降鈣素原(PCT)水平、血清C反應蛋白(CRP)水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L發生情況、血清腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平、血清乳酸水平、凝血功能障礙發生情況、小兒危重癥評分(PCIS)、休克發生情況、多器官功能障礙綜合征(MODS)累及臟器≥3個發生情況、膿毒癥治療1 h內抗生素應用情況及6 h目標復蘇治療情況;其中6 h目標復蘇治療是指早期目標導向治療中,在最初的6 h液體復蘇達到以下目標:中心靜脈壓(CVP)8~12 mm Hg,平均動脈壓≥65 mm Hg,尿量≥0.5 ml·kg-1·h-1,混合靜脈血氧飽和度≥70%;營養不良的標準采用世界衛生組織兒童生長發育標準2006年版(WHO 2006)公布的兒童青少年體格發育參考標準:≤5歲采用身高別體重(WFH);>5歲采用體質指數(BMI)[8]。并分析膿毒癥患兒發生CLS的影響因素。
1.5 臨床判定標準[9]治愈:原發病治愈或好轉,且CLS臨床表現消失;未愈:原發病未治愈或未好轉,且CLS臨床表現未達標,或治療過程中自行要求出院;死亡:在院期間死亡。

2.1CLS組患兒的臨床特征及臨床治療方案 臨床特征:CLS組中,8例患兒CLS發生在膿毒癥病程1d內,10例發生在膿毒癥病程2~3d,5例發生在膿毒癥病程4~7d;患兒均出現明顯的水腫,其中胸腔積液10例,腹腔積液8例,心包積液3例,同時有腹腔積液和胸腔積液2例;胸部X線檢查均提示有間質性滲出,CVP(4.4±1.2)cmH2O(1cmH2O=0.098kPa),氧合指數(268.9±47.4)mmHg,血清清蛋白(25.3±3.1)g/L,且均存在明顯低氧血癥。
臨床治療方案:(1)抗感染治療:患兒均針對原發病給予相應的抗感染治療;(2)擴容治療:先用晶體液0.9%氯化鈉溶液擴容,如果0.9%氯化鈉溶液擴容效果不佳再加用羥乙基淀粉擴容;(3)抗感染治療:采用烏司他丁注射液(生產廠家:廣東天普生化醫藥股份有限公司,國藥準字H20040506)或血必凈注射液(生產廠家:天津紅日藥業股份有限公司,國藥準字Z20040033)治療SIRS;(4)機械通氣支持治療:其中12例患兒給予機械通氣支持治療;(5)病情許可時適當采用呋塞米注射液(生產廠家:山西晉新雙鶴藥業有限責任公司,國藥準字H14022391)及人血白蛋白注射液(生產廠家:上海萊士血液制品股份有限公司,國藥準字S10920009)治療。
2.2 兩組患兒臨床治療結果比較 非CLS組患兒治愈289例(97%),死亡9例(3%);CLS組患兒中治愈15例(65%),死亡8例(35%);本研究中無未愈者。非CLS組患兒治愈率高于CLS組患兒,差異有統計學意義(χ2=41.309,P<0.001)。
2.3 兩組患兒一般資料比較 兩組患兒年齡、性別、營養不良發生率、WBC、膿毒癥治療1h內抗生素應用率、6h目標復蘇治療率比較,差異無統計學意義(P>0.05);CLS組患兒血清PCT水平、血清CRP水平、空腹血糖≥6.67mmol/L發生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障礙發生率、休克發生率、MODS累及臟器≥3個發生率高于非CLS組,PCIS低于非CLS組,差異有統計學意義(P<0.05,見表1)。
2.4 膿毒癥患兒并發CLS影響因素的多因素Logistic回歸分析 以是否并發CLS為因變量,以單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量(賦值見表2)進行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,血清乳酸水平、PCIS、休克、MODS累及臟器≥3個是膿毒癥患兒發生CLS的影響因素(P<0.05,見表3)。
CLS的概念由CLARKSON等于1960年首次提出,目前關于CLS的發病機制,比較公認的是細胞因子介導的血管內皮損傷學說[10-11],而小兒發生CLS大多數系膿毒癥所致[12]。感染可導致單核-巨噬細胞系統被過度激活,釋放出大量炎性遞質,引起SIRS。由于炎性遞質的作用,導致毛細血管內皮細胞收縮、損傷,細胞連接出現裂隙及分離,毛細血管運輸通道孔徑增大,毛細血管通透性增高,血液中的小分子蛋白滲漏到組織間隙,從而引起CLS。CLS的診斷方法為靜脈滴注清蛋白后測定細胞外液菊粉分布容量和進行生物電阻抗分析,觀察膠體滲透濃度及其改變[7]。這種方法較安全,且無創,但由于價格較昂貴不便于臨床推廣使用。目前CLS的臨床診斷還是主要根據患者的臨床表現及實驗室檢查結果,依據不同的臨床表現將CLS分為兩期:毛細血管滲漏期與恢復期[13]。CLS多見于嬰幼兒,世界范圍內發病率為4%~37%[14]。本研究中膿毒癥患兒并發CLS的發生率為7%,膿毒癥并發CLS患兒的病死率為35%,與相關報道結果相近[3]。本研究中膿毒癥并發CLS的患兒均出現水腫,且多伴漿膜腔積液,CVP、氧合指數及血清清蛋白水平降低,因此實時監測膿毒癥患兒是否出現水腫和積液、CVP及清蛋白水平有助于早期發現CLS。

表1 兩組患兒一般資料比較
注:a為Z值,b為χ2值,余為t值;CLS=毛細血管滲漏綜合征,WBC=白細胞計數,PCT=降鈣素原,CRP=C反應蛋白,TNF-α=腫瘤壞死因子α,PCIS=小兒危重癥評分,MODS=多器官功能障礙綜合征
表2 膿毒癥患兒并發CLS影響因素的多因素Logistic回歸分析賦值表
Table 2 Assignment list for multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for CLS in children with sepsis

變量賦值并發CLS是=1,否=0PCT實測值CRP實測值空腹血糖≥667mmol/L是=1,否=0TNF?α實測值乳酸實測值凝血功能障礙存在=1,不存在=0PCIS實測值休克存在=1,不存在=0MODS累及臟器≥3個存在=1,不存在=0
表3 膿毒癥患兒并發CLS影響因素的多因素Logistic回歸分析
Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for CLS in children with sepsis

項目βSEWaldχ2值P值OR值95%CI常數29408992687770003--PCT03590217272700991432(0935,2193)CRP00210013243901181021(0995,1048)空腹血糖≥667mmol/L-12680733298700840281(0067,1185)TNF?α00680052172701891071(0967,1185)乳酸09590317915300022609(1402,4857)凝血功能障礙-13700773314000760254(0056,1156)PCIS-0456012413525<00010634(0497,0808)休克-20850839618400130124(0024,0643)MODS累及臟器≥3個-21240884577700160120(0021,0676)
注:-為無此項
本研究結果顯示,CLS組患兒血清PCT水平、血清CRP水平、空腹血糖≥6.67 mmol/L發生率、血清TNF-α水平、血清乳酸水平、凝血功能障礙發生率、休克發生率、MODS累及臟器≥3個發生率高于非CLS組,PCIS低于非CLS組。進一步行多因素Logistic回歸分析,結果顯示,血清乳酸水平、PCIS、休克及MODS累及臟器≥3個是膿毒癥患兒并發CLS的危險因素。CLS組患兒的感染與炎性標志物血清PCT、CRP、TNF-α水平高于非CLS組,這與感染等因素促使單核-巨噬細胞系統激活,從而釋放多種促炎細胞因子,其中主要是TNF-α[14],形成瀑布效應并介導免疫反應,引起SIRS有關。而PCT是一種可以放大的二級炎性遞質,血清PCT水平升高標志著炎性反應加重,從而促進CLS的發生、發展。CLS組患兒空腹血糖≥6.67 mmol/L發生率較非CLS組高,因為膿毒癥患兒常出現應激性高血糖,高血糖會造成血管內皮的損傷,給感染控制帶來困難[15],血糖的持續升高引起SIRS加重,繼而導致CLS[16],因此積極地控制血糖對膿毒癥患兒而言十分重要。CLS組患兒凝血功能障礙發生率較非CLS組高,因為細胞因子介導的血管內皮損傷是膿毒癥并發CLS的主要機制,而血管內皮損傷也是膿毒癥發生凝血功能障礙的重要啟動機制之一。乳酸作為無氧情況下糖酵解的代謝產物,其可以較準確地反映組織缺氧代謝狀態及灌注不足程度[17-18],全身組織灌注不足、缺氧又可啟動SIRS。PCIS是目前國內應用最廣泛、最有效的危重癥患兒病情評估方法,可以客觀準確地評估病情程度,PCIS較低的膿毒癥患兒病情常更為嚴重,常存在更劇烈的SIRS[19]。發生休克時血管內皮細胞皺縮受損,細胞間距離增加,出現跨胞漿孔道,血漿中清蛋白等大分子物質漏出毛細血管,滲漏到組織間隙,從而發生CLS[20];而CLS發生時由于血管通透性增加,導致大量血漿小分子蛋白滲漏到組織間隙,進而加重休克。由于CLS是一種突發的、可逆性的毛細血管高滲透性疾病,臨床表現為低血壓、低血容量、低灌注、低氧血癥、低蛋白、少尿或無尿、全身水腫,嚴重者可發生MODS甚至多器官功能衰竭(MOF)[21],因此休克、MODS與CLS的發生發展可互為因果。
本研究不足之處為回顧性研究,因此有待設計嚴謹的前瞻性研究進一步證實。
綜上所述,血清乳酸水平、PCIS、休克和MODS累及臟器≥3個是膿毒癥患兒并發CLS的影響因素,因此臨床應注意加強對該類患兒的監測,以早期診斷并及時干預治療,改善患兒預后。
作者貢獻:陳茜茜、陳芳進行試驗設計與實施、資料收集整理;陳茜茜撰寫論文并對文章負責;陳芳進行質量控制及審校。
本文無利益沖突。
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(本文編輯:毛亞敏)
Risk Factors for the Occurrence of Capillary Leak Syndrome in Children with Sepsis
CHEN Qian-qian,CHEN Fang.
Department of Pediatrics,Hainan General Hospital,Haikou 570311,China
CHEN Qian-qian,Department of Pediatrics,Hainan General Hospital,Haikou 570311,China;E-mail:freeellen163.com
Objective To explore the risk factors for the occurrence of capillary leak syndrome(CLS) in children with sepsis,in order to find grounds for early screening and timely treating the children with sepsis at higher risk.Methods A total of 321 children with sepsis admitted to the Department of Pediatrics of Hainan General Hospital from June 2007 to June 2015 were selected and divided into group without CLS (n=298) and group combined with CLS (n=23) in accordance with whether they had CLS.The period of observation for the children was between the admission time and discharge time.And during the period,we observed and compared the following between the two groups:clinical treatment results,age,gender,prevalence of malnutrition,white blood cell (WBC) count,serum procalcitonin (PCT) level,serum C-reactive protein(CRP)level,incidence of fasting blood glucose≥6.67 mmol/L,serum tumor necrosis factor-α(TNF-α) level,serum lactate level,occurrence of coagulation disorders,pediatric critical illness score(PCIS),prevalence of shock,incidence of multiple organ dysfunction syndrome(MODS) affecting 3 or more organs,usage rates of antibiotics treatment within 1 hour,and early goal-directed therapy within 6 hours.Multivariate Logistic regression analysis was used to analyze the influencing factors of CLS in children with sepsis.Results The clinical cure rate in the group without CLS was significantly higher than that in the group combined with CLS (χ2=41.309,P<0.001).The differences in terms of age,gender,prevalence of malnutrition,WBC count,usage rates of antibiotics treatment within 1 hour and early goal-directed therapy within 6 hours between the two groups were not statistically significant(P>0.05).Compared with the group without CLS,group combined with CLS had higher serum levels of PCT,CRP,TNF-α and lactate,higher prevalences of fasting blood glucose≥6.67 mmol/L,coagulation disorders,shock,and MODS affecting 3 or more organs,and lower PCIS(P<0.05).The results of multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors for the occurrence of CLS in children with sepsis were as follows:serum lactate level〔OR=2.609,95%CI(1.402,4.857),P<0.05〕,PCIS〔OR=0.634,95%CI(0.497,0.808),P<0.05〕,shock〔OR=0.124,95%CI(0.024,0.643),P<0.05〕 and MODS affecting 3 or more organs〔OR=0.120,95%CI(0.021,0.676),P<0.05〕.Conclusion Children with sepsis who have the risk factors as elevated serum lactate level,decreased PCIS,shock and MODS affecting 3 or more organs are apt to suffer from CLS.Intensively monitoring should be given to them as early as possible.
Sepsis;Capillary leak syndrome;Risk factors
icenter Growth
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570311海南省海口市,海南省人民醫院兒科
陳茜茜,570311海南省海口市,海南省人民醫院兒科;E-mail:freeellen163.com
R 631
A
10.3969/j.issn.1007-9572.2016.36.020
2016-05-06;
216-11-09)