HPLC法監(jiān)控鄰三氟甲基苯甲醚生產(chǎn)中的重氮化反應

吳芳珍，李智利，陳曉燕

(常州工程職業(yè)技術(shù)學院 制藥與生物工程技術(shù)系，江蘇 常州 213164)

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HPLC法監(jiān)控鄰三氟甲基苯甲醚生產(chǎn)中的重氮化反應

吳芳珍，李智利，陳曉燕

(常州工程職業(yè)技術(shù)學院 制藥與生物工程技術(shù)系，江蘇 常州 213164)

研究了用高效液相色譜法監(jiān)控以鄰三氟甲基苯酚為原料合成鄰三氟甲基苯甲醚的重氮化反應進程。采用hypersil ODS C18(4.6 mm×250 mm×5 μm)色譜柱，以乙腈：水(體積比60：40)為流動相，檢測波長為288 nm，流速為1.0 mL/min。結(jié)果表明，該監(jiān)控方法在0.126～1.478 mg·mL-1內(nèi)線性良好(相關系數(shù)r=0.9941)；加標平均回收率為95.39%，重復進樣的RSD為0.62%～1.17%，該方法用于正交試驗進程監(jiān)控，重氮化反應最佳工藝條件為反應時間90 min，鄰三氟甲基苯胺︰亞硝酸鈉摩爾比為1：1.1，原料反應率達到最高。

高效液相色譜；鄰三氟甲基苯胺；重氮化反應；監(jiān)控

鄰三氟甲基苯甲醚是一類重要的有機中間體，主要用來合成染料、農(nóng)藥、醫(yī)藥以及聚合物等[1]。鄰三氟甲基苯甲醚分子結(jié)構(gòu)中含有氟原子，能明顯改善其穩(wěn)定性、脂溶性以及生物活性，廣泛應用于生物醫(yī)藥及農(nóng)藥等領域。鄰三氟甲基苯甲醚采用芳烴的三鹵甲基化反應或芳烴三鹵甲基的鹵交換反應等方法制備[2]。這些制備方法中大多數(shù)方法條件苛刻、選擇性差。以鄰三氟甲基苯胺為起始原料，如下圖所示重氮化反應合成鄰三氟甲基苯甲醚是目前生產(chǎn)企業(yè)最新采用的綠色工藝路線，目前國內(nèi)還未見此方面的報道。

由于重氮化反應收率僅有40%左右，使得鄰三氟甲基苯甲醚的合成總收率較低，造成該工藝路線生產(chǎn)成本較高。實驗研究表明，重氮化反應收率低的主要原因是反應原料鄰三氟甲基苯胺利用率高[3-4]。本文主要通過正交試驗對工藝條件進行優(yōu)化，參考文獻[5]對原料鄰三氟甲基苯胺建立HPLC分析方法，從而能對合成鄰三氟甲基苯甲醚的反應程度進行監(jiān)控，以提高重氮化反應的收率，適時調(diào)控反應條件，節(jié)約鄰三氟甲基苯甲醚的生產(chǎn)成本，使鄰三氟甲基苯甲醚的產(chǎn)率得到提高。

鄰三氟甲基苯甲醚合成路線

1 實 驗

1.1 儀器與試劑

P1201S高效液相色譜儀；ZWIZ 色譜柱恒溫箱；RO1201 溶劑管理器；UV1201檢測器。

無水乙醇、乙腈、甲醇(色譜純)，國藥集團化學試劑上海有限公司；鄰三氟甲基苯胺(含量99.9%)，阿拉丁有限公司；樣品，由常州工程職業(yè)技術(shù)學院化學工程系提供。

1.2 色譜條件

色譜柱：C18，4.6 mm×250 mm×5 μm；流動相, 乙腈：水(60：40)，檢測波長為288 nm，流量為1.0 mL/min；進樣體積20 μL；柱溫為室溫。

1.3 監(jiān)控條件

1.3.1 鄰三氟甲基苯胺標準品分析

準確稱取0.1000 g(準確到0.0001 g)鄰三氟甲基苯胺標準品，用乙腈溶解至100 mL容量瓶中，得鄰三氟甲基苯胺標樣儲備液，用移液管移取0.10 mL標樣儲備液于10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋定容，作為鄰三氟甲基苯胺標樣使用液，按1.2色譜條件進樣分析，結(jié)果見圖1。

圖1 鄰三氟甲基苯胺標準物HPLC色譜圖

1.3.2 重氮化反應液的分析

準確移去0.10 mL重氮化反應液于10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋至刻度后，得重氮化反應液樣品搖勻待用。按1.2色譜條件進樣分析，結(jié)果見圖2。再用移液管移取0.1 mL樣品反應液于10 mL容量瓶中，加入0.1 mL標樣儲備液，用乙腈稀釋定容至刻度，按1.2色譜條件進樣分析，結(jié)果見圖3。

圖2 重氮化反應液色譜圖

圖3 加入標樣后重氮化反應液的色譜圖

比較圖2與圖3發(fā)現(xiàn)加入標準物后2號峰面積有明顯的上升。對反應液中其他位置峰進行LC分析，由此可知重氮化反應液中2號峰為原料鄰三氟甲基苯胺的峰。

測定反應液和加入標樣后峰號2的峰面積，按下式計算反應液中鄰三氟甲基苯胺含量。

2 結(jié)果與討論

2.1 流動相選擇

首先選擇既通用又經(jīng)濟且毒性小的甲醇作流動相體系進行不同比例試驗，其次選擇乙腈與水的體系作為流動相，固定流動相流速為1.0 mL·min-1，選擇了改變不同配比的乙腈與水溶劑系統(tǒng)。結(jié)果表明，流動相中甲醇與水系統(tǒng)，會導致基線不穩(wěn)，并呈下降趨勢，分離效果不理想，經(jīng)過多次摸索調(diào)整得到乙腈與水溶劑系統(tǒng)比例為60：40時，基線較穩(wěn)，反應液中鄰三氟甲基苯胺與其它物質(zhì)能很好地分離并可在12min內(nèi)完成測定。所以，本方法使用流動相乙腈-水的比例為60：40。

2.2 工作曲線

移取標樣使用液0.10、0.20、0.40、0.60、0.80、1.00、1.20、1.40、1.60、1.80、2.0 mL于10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋定容，混合均勻，。同樣方法移取反應液0.20、0.40、0.80、1.20、1.40、1.60、1.80、2.00 mL于10 mL容量瓶中，用乙腈稀釋定容，混合均勻后，按色譜條件1.2進樣分析，將標樣與反應液所得結(jié)果以峰面積做線性回歸。結(jié)果見表1。相關系數(shù)均為0.9995，0.9941，符合相關系數(shù)的要求。

表1 標樣及重氮化反應液的線性方程、相關系數(shù)及線性范圍

2.3 精密度

取重氮化反應液樣品按1.2的色譜條件重復測定6次，并計算樣品中含有鄰三氟甲基苯胺的含量及其精密度結(jié)果見表2，實驗結(jié)果表明實驗是符合精密度試驗要求。

表2 精密度試驗結(jié)果

2.4 回收率試驗

采用加標回收法，取5個樣品，按1.3.2分析方法分別加入鄰三氟甲基苯胺，測定加入標樣后反應液中鄰三氟甲基苯胺的質(zhì)量，計算回收率，結(jié)果見表3， 由表3可見回收率試驗符合方法要求。

表3 加標回收率試驗結(jié)果

2.5 重氮化反應測定

圖4 不同反應實驗條件重氮化反應液中鄰三氟甲基苯胺含量

目前市場上還沒有鄰三氟甲基苯甲醚產(chǎn)品，而且鄰三氟甲基苯胺是其重要的合成原料。所以按1.2和1.3監(jiān)控方法對反應液進行HPLC分析，測定不同反應條件鄰三氟甲基苯胺殘留的含量，考察監(jiān)控重氮化反應進行的程度，結(jié)果見圖4。

由圖4可見，在試驗8時，重氮化反應液中原料鄰三氟甲基苯胺含量最低，得到最佳的工藝條件為：反應90 min時間，鄰三氟甲基苯胺:亞硝酸鈉：濃硫酸的摩爾比為1：1.1：5，重氮化反應動態(tài)平衡趨于完成，可視為重氮化反應終點到達，此時反應產(chǎn)率也是最高。

3 結(jié) 論

在合成過程中由于沒有相應的對照品，所以本文采用了高效液相色譜法對鄰三氟甲基苯甲醚生產(chǎn)過程中的關鍵步驟重氮化反應液中的鄰三氟甲基苯胺進行監(jiān)控。該方法對鄰三氟甲基苯醚合成的監(jiān)控具有準確精密，直觀明了的特點，為更好的掌握鄰三氟甲基苯醚合成提供了有力的保障，適用于生產(chǎn)工藝中反應溫度，投料比等重要參數(shù)的確定與驗證，起到了有效的監(jiān)控作用。

[1] 祁曉靜,段梅,崔健蘭,等. 鄰甲苯胺重氮化-水解制備鄰甲酚工藝改進[J].化工中間體, 2009(11):45-48.

[2] 陳紅飆.鹵甲基芳烴和三鹵甲基芳烴合成研究[D].湘潭:湘潭大學,2008:1-2.

[3] 王理珍.鄰三氟甲基苯胺的合成條件研究[J].華工科技市場,2004(6):18-20.

[4] 劉海輝,杜曉華,陳靜華,等.鄰三氟甲基苯胺的合成[J].農(nóng)藥,2005,44(10):464-465.

[5] 張龍莊,衛(wèi)文紅,張璐,等.用RP-HPLC法測定4-三氟甲基苯胺的純度[J].應用化工,2008,37(11):1384-1386.

Monitoring Diazo Reaction in Production Process of 2-(Trifluoromethyl)anisole by HPLC

WUFang-zhen,LIZhi-li,CHENXiao-yan

( Department of Pharmaceutics & Biology Engineering and Technology, Changzhou Institute of Engineering Technology, Jiangsu Changzhou 213164, China)

HPLC was applied to monitor the concentration of 2-(Trifluoromethyl)phenol in the synthesis process of 2-(Trifluoromethyl)anisole, which is an important diazo reaction. Chromatography conditions were as follows: using hypersil ODS C18column(4.6 mm×250 mm×5 μm), mobile phase was acetonitrile：water=60：40, detection wavelength was 288 nm, flow rate was 1.0 mL·min-1. The results showed that the plot of the content and the peak area displays good linearity in the range of 0.126～1.478 mg/mL of esterification reaction mixture with r=0.9941, the average recovery was 95.39% while the relative standard deviation for repetitions was 0.62%～1.17%.This method has the advantages of high accuracy, good precision and good actual monitoring effect.

HPLC；2-aminobenzotrifluoride；diazo reaction； monitoring

常州工程職業(yè)技術(shù)學院院級科研課題(KJY2011-02)。

吳芳珍(1972)，女，本科，助理實驗師，現(xiàn)從事研發(fā)與分析。

TQ463.42

A

1001-9677(2016)022-0097-03