18例胰島素瘤的診療分析及文獻復習

賈彥春，何慶，衛紅艷，袁夢華，賈紅蔚，李鳳翱，崔景秋，鄭寶忠

18例胰島素瘤的診療分析及文獻復習

賈彥春，何慶△，衛紅艷，袁夢華，賈紅蔚，李鳳翱，崔景秋，鄭寶忠

目的分析胰島素瘤的臨床表現特點，探討胰島素瘤的診斷和治療方法。方法回顧性分析2008年1月—2015年12月我院收治的18例胰島素瘤患者的臨床資料，并結合國內外相關文獻進行診治分析和總結。結果18例患者均有典型Wipple三聯征表現，低血糖癥狀中以意識障礙發生率最高（15/18）。18例中5例曾被誤診。14例患者行糖耐量-胰島素釋放試驗，其中12例在試驗中出現低血糖值，胰島素/血糖值＞0.4的患者至3 h時有8例，至5 h時有12例。各種影像學檢查陽性比例分別為B超6/15、CT平掃1/6、增強CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平掃10/12、增強核磁5/5、超聲內鏡1/1、數字減影血管造影（DSA）1/2、術中超聲2/2。18例患者均行手術治療，術后患者均未再有低血糖發作。結論胰島素瘤引起的低血糖癥狀中以意識障礙發生率最高。行5 h糖耐量-胰島素釋放試驗比行3 h更有意義。可采用多種檢查方式聯合使用進行腫瘤定位。手術治療仍是胰島素瘤患者的首選治療方法。

胰島素瘤；糖耐量試驗；同步胰島素釋放試驗；診療

胰島素瘤是起源于胰島β細胞的腫瘤，為最常見的胰腺內分泌腫瘤，約占胰腺內分泌腫瘤的70%～75%，占全部神經內分泌腫瘤的15%左右［1］，但臨床上并不多見，在一般人群中的發病率為（1～5）/100萬，女性發病率略高于男性，胰島細胞瘤90%為單發，多為良性腫瘤，亦有5%～11%為惡性［2］。胰島素瘤的臨床表現復雜多樣，易被誤診為反應性低血糖、癲癇、腦血管疾病等，誤診時間1～20年不等，因此應加強對該病的認識，做到早期診斷和早期治療［3］。本文回顧性分析天津醫科大學總醫院內分泌科2008年1月—2015年12月收治的18例胰島素瘤患者的臨床資料，以探討本病的診斷及治療方法。

1 臨床資料

1.1 一般資料本組18例患者中男6例，女12例。發病年齡（46±18）歲，病程1個月～11年，中位病程1年。

1.2 臨床表現

1.2.1 發作時間18例患者中，9例有清晨發作史，2例為夜間發作，2例于饑餓、勞累時發作，其余5例無明顯發作規律。

1.2.2 發作頻率和持續時間18例患者發作頻率數月1次至1 d數次不等，持續時間數分鐘至1 d，其中15例患者有發作頻率逐漸增加的病史。

1.2.3 發作時的癥狀18例患者均有不同程度的低血糖發作史，且均出現典型的Wipple三聯征及不同形式的中樞神經功能障礙，其中15例同時伴有交感神經興奮癥狀。15例患者出現意識障礙，是患者出現最多的臨床表現。4例患者被誤診為腦血管疾病、1例患者被誤診為狼瘡性腦病。另外，9例患者為預防低血糖發作而加餐，體質量增加2～25 kg不等。患者發作癥狀見表1。

Tab.1The symptoms of 18 patients表1 18例患者的發作癥狀

1.2.4 緩解方式通過進食或靜脈滴注葡萄糖均可快速緩解癥狀。

1.3 實驗室檢查

1.3.1 空腹血糖測定18例患者均多次監測靜脈空腹血糖，3例患者空腹血糖最低值＜1 mmol/L，3例患者空腹血糖最低值1～2 mmol/L，12例患者空腹血糖最低值2～3 mmol/L。

1.3.2 延時口服葡萄糖耐量及同步胰島素釋放試驗18例患者中有14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗，其中10例患者堅持到5 h，2例患者堅持到4 h，2例患者堅持到3 h。14例中12例患者在此次糖耐量試驗中出現低血糖值（＜2.78 mmol/L），空腹即出現低血糖值的患者有5例。依據血糖＜2.78 mmol/L，胰島素/血糖（IRI）＞0.4的標準，0～5 h可定性診斷胰島素瘤例數分別為4、6、6、8、10、12例。

1.4 影像學檢查各種影像學檢查陽性比例分別為B超6/15、CT平掃1/6、增強CT 11/13、灌注CT 2/3、核磁平掃10/12、增強核磁5/5、超聲內鏡1/1、數字減影血管造影（DSA）1/2、術中超聲2/2。

2 結果

此18例患者均于我院普外科行手術治療，切除標本經病理檢查證實均為良性胰島素腫瘤。術后2例患者有胃腸功能紊亂，1例有切口滲液，1例術后胰腺炎，1例胰腺積液，均經治療后好轉。18例患者均未再發生低血糖。1例21歲男性患者診斷為MEN1，胰島素瘤、垂體微腺瘤、甲狀旁腺瘤所致的甲狀旁腺功能亢進癥同時存在，該患者同時行胰島素瘤、甲狀旁腺腺瘤切除術。

3 討論

3.1 胰島素瘤的診斷

3.1.1 定性診斷胰島素瘤的定性診斷包括臨床表現和實驗室數據的分析。（1）臨床表現。胰島素瘤引起的低血糖多于清晨進餐前發作，也有患者于夜間或凌晨發作。發作時的臨床癥狀主要可分為兩類，一類是低血糖引起的代償性兒茶酚胺大量釋放導致的交感神經興奮癥狀，如無力、顫抖、心悸、出汗等；另一類是低血糖引起的中樞神經功能障礙癥狀，如意識不清、昏迷、精神失常、癲癇、幻覺等。該18患者中，15例患者兩類癥狀同時存在，其余3例單純表現為中樞神經功能障礙癥狀。所有低血糖癥狀中，意識障礙所占比例最高。18例患者均有典型Whipple三聯征，即低血糖發作癥狀、發作時血糖低于2.78 mmol/L、攝入葡萄糖后癥狀迅速緩解。由于臨床表現的多樣性，胰島素瘤常常被漏診或誤診。國內文獻報道，最常見的誤診原因分別為反應性低血糖（38%）、癲癇（23.9%）、顱內病變（21.1%）、腦血管病（12.6%）和精神病（4%）［3］。該18例患者中，有5例曾被誤診，4例被誤診為腦血管疾病、1例被誤診為狼瘡性腦病。（2）實驗室數據。在本研究中，14例完成糖耐量及同步胰島素釋放試驗的患者中12例出現低血糖值，2例未出現低血糖值，因此糖耐量試驗對診斷胰島素瘤的診斷價值有限。國內報道10.1%患者胰島素仍維持在正常水平［4］，因此單純通過胰島素的數值也并不能完全排除胰島素瘤。低血糖時，IRI升高有重要意義，說明在低血糖時胰島素仍存在不恰當地分泌增多，此為胰島素瘤的疾病特點。目前一般認為IRI＞0.4即可高度懷疑胰島素瘤，而IRI＞1.0就可確診［5］。經分析，依據血糖＜2.78 mmol/L，IRI＞0.4的標準，0 h可定性診斷為胰島素瘤的有4例，至3 h有8例，至5 h有12例，因此行5 h糖耐量-胰島素釋放試驗比3 h試驗更有價值。

3.1.2 術前定位診斷大多數胰島素瘤體積較小，約90%腫瘤直徑＜2 cm，且在胰頭、體、尾的發生率大致相等［6-8］。目前定位診斷的檢查方法有多種。B超診斷率較低，但價格便宜、無創傷，故可用于胰島素瘤初步篩查。胰島素瘤多為多血運腫瘤，CT灌注掃描成像和DSA能定量觀察組織微血管的情況，所以定位準確率較高［9］。核磁平掃可用于與正常組織密度接近的胰島素瘤定位診斷，且在明確良、惡性及鄰近轉移時敏感性高［10］。侵入性檢查如經皮經肝門靜脈采血測定胰島素（PTPC）、動脈內鈣劑刺激肝靜脈采血試驗（ASVS）、內鏡超聲（EUS）和術中超聲（IOUS），可用于檢測直徑較小的腫瘤。PTPC可用于發現多發病變及判斷有無肝轉移［11］。ASVS是一種功能性定位方法，其定位不依賴于瘤體大小［12］。但由于這些檢查費用昂貴，技術復雜，故在普通醫院較難開展。對內科醫師而言，定位診斷是非常重要的。很多情況下即便可以定性診斷為胰島素瘤，但如果沒有影像學的支持，絕大多數患者很難接受術中探查，通常會采取增加飲食等保守治療的方法預防低血糖發生，因此可以采用多種檢查方式聯合使用，增加定位診斷的陽性率。

此外，目前核素標記的受體顯像技術定位診斷神經內分泌腫瘤取得了較大進展，其原理是有些受體除了在正常的靶組織表達外，還在某些腫瘤組織中過表達，因此利用受體與靶激素及其類似物的高親和力，可對受體進行定位和顯像。研究表明，111In-奧曲肽標記的生長抑素受體閃爍成像對胰島素瘤的敏感性僅有50%～60%，這與生長抑素受體的2種亞型（SSTR2和SSTR5）低表達有關［13］；而90%胰島素瘤高表達胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R），因此68Ga-exendin-4 PET/CT對胰島素瘤的診斷敏感性較高［14-16］。筆者認為可推廣使用68Gaexendin-4 PET/CT來定位傳統影像學方法未能發現的胰島素瘤。

3.1.3 多發性內分泌腺瘤病1型（MEN1）大約10%胰島素瘤與MEN1有關［6］。MEN1型是一種常染色體顯性遺傳的內分泌腫瘤綜合征，在普通人群中患病率約為（2～20）/10萬［17］，主要臨床表現有甲狀旁腺功能亢進癥、胃腸胰內分泌腫瘤、垂體腺瘤，部分患者可累及腎上腺。若在臨床工作中發現其中一種疾病，理應完善全面檢查，以排除該病可能，避免漏診。此18例患者中有1例21歲男性患者有MEN1，胰島素瘤、垂體微腺瘤、甲狀旁腺瘤所致的甲狀旁腺功能亢進癥同時存在，該患者已行胰島素瘤、甲狀旁腺腺瘤切除術，鑒于其垂體腺瘤較小，且尚未引起相關功能改變，故定期隨訪觀察。

3.2 胰島素瘤的治療目前外科手術是臨床上治療胰島素瘤的首選方法。一旦確診，應盡快手術治療，避免低血糖反復發作而對大腦造成不可逆損傷，但需注意術后并發癥情況。有文獻報道，年老患者或者一般情況差不適合手術治療的患者，可應用超聲內鏡介導的乙醇消融法［18］，目的在于減輕胰島素瘤的癥狀而不是完全消除腫瘤，該方法目前僅限病例報道，尚未形成共識。另有研究表明依維莫斯和舒尼替尼可用于轉移性胰島素瘤，其在升高血糖水平、控制腫瘤生長、防止腫瘤復發方面取得了良好的效果［19］。

綜上所述，胰島素瘤在臨床上屬于少見病，兼之其癥狀表現復雜多樣，極易誤診、漏診，臨床工作中醫務工作者應提高警惕。反復低血糖不僅降低患者的生活質量，同時有腦損傷乃至死亡的風險，及時發現和治療對于改善患者預后有重要意義。另外，在診斷胰島素瘤過程中，需同時完善甲狀旁腺、垂體等檢查，以排除MEN1。

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（2016-09-23收稿2016-10-25修回）

（本文編輯閆娟）

Clinical analysis of 18 cases of insulinoma and review of literature

JIA Yanchun,HE Qing△,WEI Hongyan,YUAN Menghua,JIA Hongwei,LI Fengao,CUI Jingqiu,ZHENG Baozhong
Department of Endocrinology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300050,China△

ObjectiveTo analyze the clinical characteristics of insulinoma and evaluate the methods used in the diagnosis and treatment of insulinoma.MethodsThe clinical data of 18 patients with insulinoma were retrospectively analyzed from January 2008 to December 2015,which were combined with the domestic and foreign related literature for analysis and summary of diagnosis and treatment.ResultsAll the 18 cases had Whipple triad syndrome.Unconsciousness was the most common syndrome due to hypoglycemia(15/18).Five of the patients were misdiagnosed.Fourteen cases had glucose tolerance-insulin release test,and 12 of them had hypoglycemia(blood glucose was below 2.78 mmol/L).Eight patients had a insulin/glucose ratio＞0.4 in three hours,and 12 patients in 5 hours.Tumor was detected by several imaging techniques in different patients.The sensitivity rate for B ultrasound was 6/15,for plain CT was 1/6,for contract CT was 11/ 13,for perfusion CT was 2/3,for MRI was 10/12,for contract MRI was 5/5,for endoscopic ultrasonography was 1/1,fordigital subtraction angiography(DSA)was 1/2,and for intraoperative ultrasonography(IOUS)was 2/2.All 18 patients were underwent surgical treatment,and no any patient was found episodes of hypoglycemia after surgery.Conclusion Consciousness is the most common symptom caused by insulinoma.The 5 h glucose-insulin release test is more meaningful than the 3 h test.Multiple inspection methods can be used for the clear localization of the tumors before operation.Surgery is still the most preferred treatment for insulinoma.

insulinoma;glucose tolerance test;insulin release test；diagnosis and treatment

R587.3

B

10.11958/20161036

天津醫科大學總醫院內分泌科（郵編300050）

賈彥春（1989），女，碩士在讀，主要從事內分泌腺瘤的臨床研究

△通訊作者E-mail：hech69@hotmail.com