碘過量的危害及相關機制

馮艷妮，姚小梅

碘過量的危害及相關機制

馮艷妮，姚小梅△

碘是合成甲狀腺激素和維持機體正常生理功能的重要元素。碘過量可引起甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、自身免疫性甲狀腺疾病等，不同個體對碘過量的易感性不同，過度的氧化應激及繼發的免疫反應可能是碘過量引起甲狀腺細胞毒性的潛在機制。本文對碘過量的流行病學現狀、推薦攝入量和攝入來源、機體對碘過量的調節機制及其相關致病機制做一綜述。

碘；甲狀腺素；促甲狀腺素；碘過量；流行病學；參考值；致病機制；氧化應激；免疫反應

碘是合成甲狀腺激素所必需的微量元素，適宜的碘攝入量是維持甲狀腺功能和正常生命活動的基礎。碘缺乏可引起甲狀腺疾病，特別是地方性甲狀腺腫，俗稱“大脖子病”；孕婦缺碘可導致早產、流產、死產、先天畸形兒、先天聾啞兒等。隨著預防碘缺乏病的全球共同努力，消除碘缺乏病的目標已取得顯著成效。碘過量和碘缺乏一樣，都是引起甲狀腺疾病的危險因素，日益引起人們的關注。本文就碘過量的流行病學現狀、對機體的影響及相關機制做一綜述。

1 流行病學現狀

流行病學調查顯示，碘過量可引起甲狀腺功能減退［1-4］、甲狀腺功能亢進［1-5］、自身免疫性甲狀腺疾病［1-3］和甲狀腺腫［2-3］等。世界衛生組織（WHO）的數據顯示，已有三十多個國家碘攝入充足或過量［6-7］。2011年Shan等［8］對我國10個城市15 008名成人的碘營養狀態調查結果顯示，6個城市碘營養狀態充足（AII），4個城市碘營養狀態超足量（MTAII）；且MTAII城市臨床甲狀腺功能減退癥、亞臨床甲狀腺功能減退癥的患病率以及甲狀腺自身抗體陽性率明顯高于AII城市。另外，在MTAII城市臨床甲狀腺功能亢進和Graves病的患病率也顯著增加，與1999年相比，甲狀腺腫的患病率顯著下降，但甲狀腺結節患病率顯著增加。

2 推薦攝入量及機體易感性

國際控制碘缺乏病委員會提出碘的推薦攝入量為：成人（非孕婦）150 μg/d，孕婦220～250 μg/d，哺乳期婦女250～290 μg/d，該攝入量足以滿足甲狀腺合成激素的需求［1-4］。WHO將尿碘中位數＞300 μg/L定義為碘過量，尿碘水平升高是判斷碘過量的有力證據［1，6-7］。歐洲聯盟（歐盟）制定的碘的最高適宜攝入量是600 μg/d，美國為1 100 μg/d。值得注意的是，不同個體對碘過量的表現不一，有些個體即使攝入較低量的碘即可引起不良反應［1］。老年人、孕婦、胎兒、哺乳期婦女和新生兒、有甲狀腺疾病史的患者［如自身免疫性橋本病（Hashimoto’s disease）、Graves病、非毒性甲狀腺結節、部分甲狀腺切除術史等患者］是過量碘攝入引發不良結局的易感人群［1-5，9］。

3 攝入來源

可能造成碘過量的因素包括（1）含碘藥物［1，5，9］。如含有碘化鉀的咳喘糖漿、抗心律失常藥胺碘酮，每天攝入300 mg的胺碘酮相當于攝入約9 mg碘；局部外用消毒碘制品等。（2）海藻制品。在日本和韓國特別是沿海地區，一些可食用的海藻含碘量豐富，是造成碘過量的危險因素［5，10］。研究提示藻類消費與甲狀腺腫、自身免疫性甲狀腺疾病的高發病率有關［9，11-12］。（3）特定的醫療條件也存在短期高碘攝入的情況。治療嚴重甲亢的過程中，有甲狀腺危象、術前有Graves病的患者、核電站附近核事故受害者，用盧戈氏液（Lugol’s solution）和飽和碘化鉀溶液進行治療的患者；放射學檢查中，使用大量含碘造影劑的患者，使用碘化造影劑是急性碘過量與甲狀腺疾病發生的潛在危險因素［5，9］。（4）含碘食品添加劑。如赤鮮紅，常用于改善櫻桃罐頭或糖果的顏色，其成分中含有57%的碘［5］。（5）加碘食鹽及利用含碘鹽加工的食品（如面包、牛奶和各種零食），是最廣泛的膳食碘的來源。隨著“食鹽加碘”的實施，多數地區的碘缺乏已得到有效控制，雖然加碘鹽的工藝已取得很大進步，但仍需要在制作過程中格外注意，嚴格監控，確保加碘鹽中碘的含量適量而不是超量［1，5，9］。（6）在飲水含碘量高的地區，居民攝入食用鹽的碘含量應相應降低，以避免碘過量。動物飼料中的碘含量高或使用碘伏清洗奶罐，牛奶和奶制品也可含有豐富的碘［9］。因此，碘過量可能是上述一種或多種因素共同造成，缺乏準確而有效的監控也是重要原因之一。

4 碘過量對甲狀腺激素和促甲狀腺激素（TSH）的影響

短期高碘可能引發甲狀腺激素的釋放減少，血清TSH水平增加。表1列出了不同碘攝入量對個體甲狀腺激素水平的影響。多數情況下，碘攝入對甲狀腺激素的改變只是短暫的，在機體的急性Wolff-Chaikoff效應后恢復正常。目前沒有發現短期高碘導致的明顯的甲狀腺功能減退或甲狀腺腫大等臨床癥狀，僅甲狀腺體積略有增加［13］。

5 機體的調節機制

當碘攝入超過生理需要量時，機體可啟動多種機制維持正常的甲狀腺激素分泌。包括（1）鈉-碘轉運體（NIS）調節。NIS是位于甲狀腺細胞基底膜上的一種特殊糖蛋白，碘過量時，NIS可調節進入甲狀腺細胞的碘的濃度。（2）Wolff-Chaikoff效應。Wolff-Chaikoff效應指機體碘過量反常性地阻斷了碘的有機化，抑制甲狀腺激素的釋放。Wolff-Chaikoff效應的發生取決于細胞內碘離子的濃度，是TSH依賴的自身調節性阻斷。（3）TSH調節甲狀腺的碘供給量。（4）阻斷膠質分泌甲狀腺激素。（5）有機碘的再分配［1］。

Tab.1Effects of different iodine intake levels and different time points on the thyroid hormone levels表1 不同碘攝入量及攝入時間對甲狀腺激素水平的影響

6 致病機制

6.1 過度的氧化應激在生理條件下，甲狀腺上皮細胞產生一定的活性氧，滿足甲狀腺激素合成的需要。同時甲狀腺細胞具有各種酶系統，如谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）和過氧化物酶家族，以維持氧化與抗氧化的平衡。而高碘狀態可產生大量的活性氧，包括超氧陰離子、羥基自由基和過氧化氫（H2O2）等，從而導致氧化應激過度，超過了機體的抗氧化防御能力，導致細胞損傷［14］。

6.1.1 高濃度碘刺激H2O2的產生，影響氧化應激的水平在生理情況下，碘離子在H2O2和甲狀腺過氧化物酶的作用下形成碘化酪氨酸，這是甲狀腺激素合成的重要步驟。高濃度的碘在有機化過程中可產生過多的活性氧，進而破壞了氧化與抗氧化的平衡，破壞細胞內DNA、蛋白質、脂類等大分子物質。且高碘可刺激甲狀腺產生H2O2，而高濃度的H2O2（＞0.1 mmol/L）可誘導甲狀腺細胞凋亡，當H2O2濃度＞0.4 mmol/L時可導致甲狀腺細胞壞死［14-15］。

6.1.2 高濃度碘刺激甲狀腺線粒體超氧化物產生線粒體含有甲狀腺激素的特異性受體，是甲狀腺激素作用的重要位點之一，也是細胞內活性氧的重要來源，線粒體超氧化物在線粒體功能障礙中起著至關重要的作用。筆者前期利用線粒體熒光探針MitoSOX研究早期高濃度碘對大鼠甲狀腺細胞（Fischer rat thyroid cell line，FRTL）影響，發現高濃度碘處理2 h后，FRTL中線粒體超氧化物產生顯著增加、脂質過氧化、細胞色素C大量釋放、細胞膜損傷，24 h后出現明顯的DNA碎片和凋亡小體的形成；經抗甲狀腺功能亢進藥物丙基硫氧嘧啶（PTU，300 μmol/L）、TSH（10 mU/mL）、NIS競爭抑制劑過氯酸鹽（KClO4，30 μmol/L）干預后，線粒體超氧化物產生明顯減少；反之，SOD抑制劑二乙基二硫代氨基甲酸銀（DETC，2mmol/L）可進一步促進甲狀腺線粒體超氧化物產生［14］。

同時，線粒體呼吸鏈抑制劑也參與了高碘誘導的線粒體超氧化物的產生過程。線粒體呼吸鏈是活性氧產生的主要來源，線粒體超氧化物產生的兩個主要位點是線粒體復合體Ⅰ和復合體Ⅲ。線粒體復合體Ⅰ抑制劑魚藤酮（Rotenone）常被用作植物殺蟲劑，線粒體復合體Ⅲ抑制劑Antimycin A常用于魚類養殖的殺蟲劑，可通過食用植物或魚類被人體攝入。筆者研究發現，碘化鉀處理FRTL細胞后2 h，線粒體超氧化物產生顯著增加，且魚藤酮（0.5 μmol/L）和Antimycin A（10 μmol/L）均可促進線粒體超氧化物產生，降低細胞活力［16］。

6.1.3 金屬硫蛋白（Metallothionein-Ⅰ/Ⅱ，MT-Ⅰ/Ⅱ）基因敲除小鼠短期高碘飲食模型的研究金屬硫蛋白具有較強的抗氧化活性、能夠保護細胞免受活性氧損傷，被視為活性氧的清除劑。動物研究表明，與適碘飲食組相比，給予短期（28 d）100倍高碘飲食的MT-Ⅰ/Ⅱ基因敲除小鼠尿碘水平增高，線粒體超氧化物增加，乳酸脫氫酶活性增加，細胞活力下降，但血清甲狀腺激素水平無明顯變化［13，17］。

6.1.4 Wistar大鼠高碘飲食模型的研究筆者將Wistar大鼠隨機分為適碘組、10倍高碘組和100倍高碘組處理7、14和28 d，發現各組間甲狀腺激素水平無明顯差別，但隨著碘攝入量的增加，尿碘濃度顯著增高，線粒體超氧化物產生增強，同時Nrf2-Keap 1抗氧化防御能力也增強。目前正在進行對Wistar大鼠高碘飲食長時間（5個月）處理的研究，初步研究結果提示除尿碘含量增加外，可出現甲狀腺功能障礙。

6.2 高碘誘導的甲狀腺自身免疫反應流行病學調查顯示：碘過量與甲狀腺自身抗體陽性和甲狀腺功能障礙相關［3，18-19］。動物實驗也提示碘過量可促進甲狀腺自身免疫疾病的發生，導致淋巴細胞浸潤及甲狀腺濾泡結構的破壞［16］。碘過量可誘導氧化應激增強，導致甲狀腺球蛋白氧化裂解，多肽鏈的免疫部位暴露，被自身抗體所識別，從而導致自身免疫性甲狀腺疾病的發生［9］。

淋巴細胞浸潤在碘誘導的自身免疫性甲狀腺炎中起關鍵作用。碘致性甲狀腺功能亢進可發生于有自身免疫傾向的動物，其特征為甲狀腺淋巴細胞浸潤，細胞因子的分泌增加，甲狀腺主要組織相容性復合體（MHC）Ⅱ抗原和甲狀腺自身抗體滴度升高。研究發現，高碘處理NOD-H2h4小鼠后，甲狀腺出現CD4+T細胞，隨后出現CD8+T細胞、巨噬細胞和B細胞。在浸潤細胞聚集早期，同時出現白細胞介素（IL）-12和干擾素（IFN）-γ陽性細胞［20］。另外，高碘還可誘導甲狀腺細胞MHCⅡ表達，且隨著淋巴細胞浸潤，甲狀腺自身抗體的滴度明顯上調［21］。

細胞間黏附分子（ICAM）-1是免疫反應的重要調節器，它可介導淋巴細胞在炎癥部位聚集。高碘可誘導NOD-H2h4小鼠甲狀腺細胞ICAM-1表達，分泌細胞因子和趨化因子，促進淋巴細胞浸潤［22-23］。此外，甲狀腺球蛋白的碘含量與T細胞自身識別有關。充分碘化的甲狀腺球蛋白容易被T細胞亞群識別，而非碘化的甲狀腺球蛋白不能引起明顯的甲狀腺病變。自身免疫性甲狀腺炎的患者或健康人的淋巴細胞對非碘化的甲狀腺球蛋白的刺激均不出現增殖效應，但對于充分碘化的甲狀腺球蛋白的刺激均可出現明顯的淋巴細胞增殖［24］。

7 小結

綜上，碘過量可對機體造成多方面的影響，而不同個體對碘過量的表現不一。目前關于碘過量還缺乏深入的研究，過度氧化應激和自身免疫功能紊亂可能是其危害健康的致病基礎，這為今后的研究指明了方向。在日常生活中，應注意合理膳食，科學補碘，針對特殊人群制定個體化方案。

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（2016-10-09收稿2016-10-29修回）

（本文編輯胡小寧）

The harm of iodine excess and the related mechanism

FENG Yanni,YAO Xiaomei△
Department of Physiology and Pathophysiology,School of Basic Medicine,Tianjin Medical University,Tianjin 300070,China△

Iodine is a key element in the synthesis of thyroid hormones and maintaining the normal physiological function.The iodine excess can lead to hypothyroidism,hyperthyroidism and autoimmune thyroid diseases.Individuals have different susceptibility to iodine excess.Excessive oxidative stress and secondary immune response may be the potential mechanisms of thyrotoxicity induced by iodine excess.This review updates the epidemiological results of iodine excess,and recommended intake standards,which may be involved in iodine excess and the regulatory mechanisms and pathogenesis in body to counteract iodine excess.

iodine;thyroxine;thyrotropin;iodine excess;epidemiology;reference values;pathogenic mechanism; oxidative stress;immune reaction

R335.2，R581

A

10.11958/20161087

國家自然科學基金資助項目（81273009）；天津市科委課題（16JCYBJC26100，09JCYBJC11700）

天津醫科大學基礎醫學院生理與病理生理學系（郵編300070）

馮艷妮（1992），女，碩士在讀，主要從事碘與甲狀腺相關病理生理學機制的研究

△通訊作者E-mail:jupx@163.com