生物設計大有可為——記中科院天津工業生物技術研究所馬紅武

本刊記者　王海濤

生物設計大有可為——記中科院天津工業生物技術研究所馬紅武

本刊記者王海濤

2010年，由克雷格·文特(Craig Venter) 帶領的研究小組成功創造了世界上第一個由純人工合成DNA編碼的細菌物種——“Synthia”。標志著方興未艾的合成生物學研究達到了一個新的里程碑。與傳統生物學通過不斷深入剖析生命體以研究其基本組件的辦法不同，合成生物學是從最基本的組件開始重組生命體。馬紅武早在2006年在英國愛丁堡大學指導學生參加國際合成生物學競賽iGEM時就已開始從事合成生物學研究，并且牽線搭橋協助其母校天津大學在2007年承辦了首次在亞洲舉行的iGEM培訓班。作為一名計算生物學家，他更關心的不是合成DNA的技術，而是合成怎樣的序列才能使形成的新生命體具有期望的功能。在他的理解中，生命是自然界進化魔杖的完美設計，而合成生物學正是人類通過學習這一魔杖的咒語來按人類的需要設計生命，這就是生物設計。

出去為學習 回來求發展

“一個化學專業的學生，在物理課上接受了最初的生物學啟蒙，最后成為生物學專家”。這是在記者看完馬紅武簡歷后的第一反應。

回憶起當初的那一刻，馬紅武仿佛穿越回了他的大學時代，“當時從全校選了一些學生上物理提高班，老師在課上提及了研究復雜系統的耗散結構論、混沌學等新理論，于是幾個有共同興趣的同學就組織了沙龍，大家一起看書討論。而生物系統是世界上最復雜的系統，卻不像物理系統一樣有定量化的原理和模型進行描述。因此從那時我就對應用復雜系統理論研究生物系統充滿興趣，也促使我報考研究生時選擇了生物化工的方向。”

正是由于對模型的興趣，馬紅武在做碩士論文時就開始將人工神經網絡方法應用于生物發酵過程的控制中。當他1997年開始攻讀博士時更是將研究方向完全切換到計算生物學，基于當時剛剛完成的枯草桿菌基因組信息去構建其基因組規模代謝網絡并應用一些數學方法對其代謝能力進行分析。因為只有理論分析而沒有實驗，和傳統的生物工程研究工作差別很大，他在最后的畢業答辯時還差點就沒有拿到學位，但他將定量模型方法引入生物學研究的志向卻更加堅定了。他相信隨著各種組學技術的發展，生物學必將從一個觀察描述為主的科學轉化為一門數據模型驅動的新生物學，新生物學的重點也將從對分子層次的深入探索轉向在系統水平對復雜分子相互作用的深入研究。

2001年馬紅武去德國攻讀博士后，在那里他有機會專心從事計算生物學研究。那時包括人類在內的幾十個生物已經完成基因組測序，擺在人們面前的一個問題就是基于這些序列可以再進一步做些什么分析發現。馬紅武在他博士工作的基礎上建立了自動化的代謝網絡構建方法快速構建了幾十種生物的代謝網絡，進而借鑒圖論的方法對這些代謝網絡進行結構分析，發現了一些新的系統層次的網絡組織原理，相關工作發表了多篇論文并被廣泛引用。離開德國后馬紅武去了英國愛丁堡大學計算機學院，在那里他學習了更多的計算機方面的知識，開發了一些系統生物學分析的軟件和網站，他還帶領一個小組完成了高質量人類代謝網絡構建的研究工作，相關數據庫已轉讓給包括輝瑞在內的一些大制藥公司。

2011年年底，馬紅武受聘于中科院天津工業生物技術研究所任研究員。對于海外歸來的游子，我們都會習慣性的問一句：“您為什么選擇回來？是什么使您放棄了國外的一切？”對此馬紅武的回答是：“回國不是一種放棄，而是一種選擇。我雖然很早就出國了，但是我常常回國講課，所以能第一時間感受到國內的變化。在國外，尤其是經濟危機之后，各個大學為了縮緊開支，紛紛砍項目、砍人；相比之下，中國對科研的投入越來越大，這樣的大環境是每個做科研的人夢寐以求的。所以說回國發展當然是最好的選擇。”

就這樣，馬紅武選擇了回國。他像一顆蟄伏在地下很久的種子，默默的吸飽了養分，等著出芽的那一刻。

生物可設計 前景有可為

回國后的馬紅武組建了生物系統設計課題組。一提起生物設計，馬紅武立刻變得健談起來。

“近年來人類合成和改造基因組的能力有了很大的提高，文特研究所已經創建了世界上第一個由純人工合成DNA編碼的細菌，我國多個研究機構參與的酵母染色體的全序列合成也即將完成。基因序列合成的價格已經下降到每個堿基一元，開始逐漸代替實驗室中常用的克隆手段。與此同時，CRISPR/Cas9、MAGE等使得人們可以高效快速地同時對已有基因組上多位點進行改造,如替換、插入和敲除等，從而快速構建出具有不同基因型的新菌株以進一步篩選。所有這些技術的進步必然會推動生物學研究方法的變革，今后生物學家面臨的關鍵的問題將不再是如何通過分子生物學操作來創建新的菌株，而是通過模擬分析確定怎樣的序列才能使形成的新生命體具有期望的功能，即生物設計。生物設計的目的就是要基于一套完整的理論分析方法直接由序列來準確可靠的預測生物系統的功能，從而指導我們如何對一基因組序列進行改造以達到特定目的。實驗技術的飛速發展已使得生物設計成為合成生物學發展的一個瓶頸。”

通過馬紅武的介紹記者得知，在傳統的生物技術中，菌種的改造在很多時候要靠運氣，沒人能夠清楚地知道實驗最后會是什么樣子。后來隨著組學分析技術的發展，人們對生物體各分子層次的研究積累了大量的數據，為定量生物學研究打下了堅實的基礎。可是要實現功能預測單單靠數據還遠遠不夠，需要把數據變成一個數學模型，通過模型對生物系統的組織及動態特性進行準確描述，這正是系統生物學研究的核心內容。從這個角度來說系統生物學是合成生物學的基礎。只有基于完整準確的模型才能進行可靠的設計，避免反復摸索改進走彎路。實現數據和模型指導下的生物設計正是馬紅武研究工作的核心。回國創建獨立的課題組以后，他就一直圍繞著這一核心開展研究工作。他首先結合回國前生物網絡構建和分析工作方面的基礎承擔了多項國家“973”和“863”項目，圍繞項目需求通過復雜網絡分析設計新的產品合成代謝途徑。通過他的研究工作已經發現了多條可以提高工業產品轉化率的生物合成途徑，基于這些設計結果與所內外科研人員合作構建了新的有自主知識產權的具有更高得率的菌株。在研究工作中他更進一步的了解到了生物系統作為復雜系統具有的精巧的調控機制，因此他致力于把細胞代謝網絡和由不同類型調控關系構成的調控網絡結合起來建立模式菌的集成網絡，進而開發基于集成網絡的分析設計方法以做出更準確的預測。針對網絡模型對系統動態特性描述不足的問題，他還應用動力學模型方法對生物系統進行研究。動力學模型建立需要更多的精確控制條件下的測量數據，而真實細胞的精確控制和測量都非常困難，因此他建立了體外代謝途徑分析系統并利用研究所的先進測試平臺為動力學模型構建提供數據。通過動力學模型的分析找到產品合成途徑的關鍵酶進而指導菌株的改造，新構建的菌株的生產水平與現有工業菌株相比有了較大提高。

基于這些成功的生物設計應用的例子，馬紅武現在正在致力于建立一個集成數據和分析方法的生物設計平臺，這個平臺中集成了生物網絡數據、各種組學分析數據以及不同基因型菌株的表型數據，集成了針對不同數據類型和不同科學問題的數學模型和分析方法以進行生物設計。實驗生物學家將可以通過網站訪問這個平臺，從生物問題出發以流程的形式選擇平臺中的不同方法進行設計，最終得到一個特定的基因組序列或基因組改造策略去指導進行實驗。他希望更多的人能參與到這個平臺的建設中，并通過平臺的建設培養出一批優秀的專業人才。他最后說：“新生物學需要的是一批既有生物學基礎又勇于善于從其它學科中借鑒學習新的研究方法的人。我歡迎更多愿意挑戰新的研究方向的人加入我的團隊，為實現設計生物的目標貢獻力量！”