絲素基傷口敷料研究進展

高保東， 張 巖， 唐文超， 趙 詔， 王 鑫， 徐 水， 朱 勇

(西南大學 生物技術學院， 重慶 400715)

絲素基傷口敷料研究進展

高保東， 張 巖， 唐文超， 趙 詔， 王 鑫， 徐 水， 朱 勇

(西南大學 生物技術學院， 重慶 400715)

目前絲素基傷口敷料的研究主要集中于應用靜電紡技術制備含功能性物質的理想傷口敷料。添加納米金屬和抗生素等功能成分雖可增強敷料的抗菌性，卻引發了細胞毒性與抗藥性，威脅生物體安全。基于此，從創造微濕傷口環境、增強抗菌性能、支持細胞生長和刺激傷口愈合4個方面，綜述了近年來國內外通過新型技術、復合多組分材料和功能成分制備絲素基傷口敷料的研究進展；展望了以多組分天然材料為基材，利用新技術制備添加天然抗菌藥物敷料的廣闊前景，以期為絲素基傷口敷料的臨床應用研究提供有益參考。

絲素； 傷口敷料； 傷口愈合； 靜電紡絲

絲素(SF)主要由非極性氨基酸(如：甘氨酸，丙氨酸)組成，是一種不溶于水的天然纖維蛋白[1-2]。SF擁有較優的力學性能、良好的生物相容性、可降解性高，炎癥反應微小，透氧性能好，易化學修飾和促進傷口愈合等特性[3]，因此，以絲素為基材的傷口敷料被廣泛應用于傷口治愈。

傷口治愈包括3個階段：1)炎癥期，傷口收縮與止血，清除壞死組織；2)修復期，肉芽組織形成且上皮化；3)成熟期，毛細血管減少且新生纖維轉型[4-5]，是一系列不同類型細胞、細胞因子和細胞外基質相互作用的復雜過程。傷口敷料不應滿足于對傷口的覆蓋，還應以傷口治愈過程為依據。理想的傷口敷料需具備良好的力學性能、維持濕環境、吸收過多滲出液、阻礙病原體進入、不繼發感染、更換容易、刺激傷口愈合且無毒、無炎癥反應等特性[6-8]，從而為傷口提供濕潤清潔的環境，促進傷口無痂皮愈合。

目前對絲素基傷口敷料的研究尚處于起步階段，雖然不同功能的絲素基敷料數目眾多，但是沒有任何一種敷料能夠滿足理想傷口敷料的所有要求。基于此，本文按照不同功能類型對絲素基傷口敷料的研究進展進行歸類概述，期望對今后包括絲素基敷料在內的傷口敷料的進一步發展提供有益的參考。

1 創造微濕傷口環境的絲素基敷料

使傷口始終處于濕潤環境是傷口處理的標準過程[9]，濕潤的環境不僅有助于生長因子釋放以及細胞增殖，而且促進表皮細胞遷移，增強白細胞功能[10]。絲素基敷料創造濕潤環境既要保證吸除多余的傷口滲出液，又要避免傷口干化，從而促進傷口愈合。

1.1 可吸除多余傷口滲出液的敷料

鑒于三維的海綿敷料可吸除大量液體，殼聚糖具有較高的吸脹率和多孔率，有研究制備了再生絲素蛋白/殼聚糖/聚乙烯醇復合海綿狀傷口敷料，鼠傷口檢測顯示可吸收傷口滲出液體[11]。而絲素/N-(羥丙基三甲基)殼聚糖/聚乙烯醇復合海綿狀敷料的液體吸收量則達自身質量的80%，水蒸氣轉化率[12]為(2 974±684) g/(m2·d1)，能夠維持傷口濕潤環境，以改善血管形成，促進皮膚再生。有學者將殼聚糖和絲素蛋白共混，并用藻朊酸鹽二醛交聯固定得到吸水性和蒸汽滲透性均滿足敷料要求的膜敷料，經測試該膜可以促進細胞黏附和增殖[13]。

Roh等[14]制備了絲素蛋白/海藻酸鈉(SF/AA)復合海綿，并將SF海綿，AA海綿，SF/AA海綿和醫用敷料Nu GauzeTM(CONT)分別用于鼠全層皮膚傷口模型上進行實驗。組織觀察和免疫組織化學分析得出：相對其他3種敷料，SF/AA海綿明顯增加了再生上皮的面積和增殖細胞核抗原的數量。這不僅源于SF/AA敷料為海綿狀，而且當AA和傷口滲出液接觸時，AA中的Ca+和傷口滲出液中的Na+發生交換，并在傷口表面形成凝膠，從而吸收過多滲出液維持濕性環境，促進傷口愈合[15]。

1.2 可避免傷口干化的敷料

傷口干燥會導致滲出物結痂，造成傷口黏連，換藥時引發二次傷痛。為此，Sorada等[16]成功制備了基于絲素蛋白的新型雙層傷口敷料。其中一層為無黏附層，是臘包裹的絲素織物。這層敷料直接接觸皮膚傷口，不僅阻止傷口脫水干化，使暴露的神經末梢受到濕潤等張力的保護[17]，而且不與傷口發生黏連，避免了更換敷料可能引發的二次傷痛[18]。在此基礎上，Scradak等[19]分別用紫膠臘，蜂蠟和棕櫚蠟成功包裹了絲素蛋白織物，以進一步優化敷料的黏合性能，與商業傷口敷料Sofra-tulle相比，3種敷料均呈現較少的細胞附著和較弱的黏附力，可減輕病人痛苦和二次傷痛的風險。另外，該團隊還將絲素和明膠混合溶于絲膠溶液并用戊二醛交聯制得傷口敷料。該敷料可持續地吸收傷口滲出液以滿足較長的炎癥期，且與商業敷料Allevyn具備相似的脫水能力[20]。

2 增強抗菌性的絲素基敷料

病原微生物通過傷口侵入機體會引發傷口感染，傷口感染會引起組織損傷性病變的病理反應，從而影響傷口愈合速度。有研究利用納米金屬及其鹽類、人工合成聚合物、天然物質增強絲素基傷口敷料的抗菌性，促進傷口愈合。

2.1 添加納米金屬及其鹽類的敷料

2.1.1 添加銀鹽或納米銀類

銀鹽及納米銀是公認的廣譜抗生物，被應用于商業敷料中。有研究將納米銀嵌合到絲素蛋白纖維中經體積分數為1.25%～5.0%聚乙二醇二縮水甘油醚凝結制備得到傷口敷料(SFSD)。SFSD中的銀離子可在PBS溶液中持續穩定地釋放，抗菌活性持續明顯。研究結果表明：SFSD敷料的治愈時間為(17.7±2.4)d，明顯短于豬非細胞真皮基質[21]。Jeong等[22]利用靜電紡技術得到含有不同濃度磺胺嘧啶銀鹽(SSD)的絲素納米纖維。研究結果表明：隨著SSD含量的增加，抗菌性增強，但細胞毒性也上升。還有學者通過靜電紡絲獲得含納米銀的絲素生物納米織物敷料，該敷料具備很好的抗金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)活性[23-24]。

2.1.2 添加納米TiO2類

TiO2納米顆粒無毒，價格低廉，并具有持久的抗菌性能，暴露在紫外光(UV)下會呈現更強的抗菌活性和光催化活性[25-26], UV-A光催化可強效地消滅大腸桿菌[27-28]。將絲素、TiO2靜電紡制成納米纖維并用于傷口敷料，研究結果表明，該敷料具備殺菌能力[29]。

2.2 人工合成聚合物復合敷料

聚乙烯亞胺(PEI)是聚陽離子抗菌物，通過靜電作用與帶負電的細胞結合，使細胞黏附于敷料上，并利用氨基作為能源維持細胞活性，促進細胞生長和增殖。Calamak等[30]采用靜電絲制備了PEI/SF抗菌納米纖維織物，該敷料在較長的一段時間里有很好的抗菌活性，且阻止細菌黏附。然而，當PEI用量達到30%時，由于過多的正電荷，促細胞生長效果下降。

2.3 可添加的天然抗菌物

2.3.1 葡聚糖

天然抗菌物質是理想的敷料抗菌劑，Sukumar等[31]將仙人掌汁、葡聚糖和重組人表皮生長因子(rhEGF)與絲素蛋白溶解混合后制備得到復合支架。支架用于傷口治療研究中，抗菌測試結果顯示：由于葡聚糖和rhEGF的存在，支架具備很強的抗大腸桿菌和金黃色釀膿葡萄球菌活性。

2.3.2 殼聚糖

殼聚糖由β-1，4 糖苷鍵連接的2-氨基-β-D葡萄糖組成,是經甲殼素脫乙酰化而成的天然高分子聚合物，將其與絲素共混制備傷口敷料。研究結果表明：復合膜具有較好的抗菌活性[11-12]，且其抗菌活性與殼聚糖的分子質量、脫乙酰化程度、取代基類型、正電荷密度以及細菌的類型有關[32-33]。

2.3.3 黏菌素

抗藥菌感染傷口是傷口治療的一個主要問題，為此研究人員制備了載有黏菌素抗菌劑的絲素膜，以抑制革蘭氏陰性菌綠膿桿菌。用不同濃度的黏菌素絲素膜處理傷口，所有膜均有抗菌活性，且抗菌活性高度依賴黏菌素濃度，高質量濃度黏菌素膜(270 mg/mL)可完全清除革蘭氏陰性菌綠膿桿菌，避免傷口感染[34]。

3 支持細胞生長的絲素基敷料

細胞附著、增殖和遷移需要合適的機械支撐物，而仿生、三維等結構由于具有合適的纖維直徑、孔徑大小、孔隙率、張力等利于細胞生長的特性，被廣泛應用于絲素基傷口敷料。

3.1 仿生結構

彈性蛋白(EL)是一種細胞外基質蛋白，可為皮膚增添彈力和恢復力[35-37]，由于其高度交聯，不溶于水，在生物材料領域的應用受到限制。將EL和SF復合，并經冷凍干燥、京尼平(GE)交聯獲得具有仿生細胞外基質效果的多孔SF/EL支架[38]。將支架用于燒傷傷口，研究結果表明：SF/EL支架可支持人纖維原細胞體外增殖，且EL含量高的支架能夠加速上皮再生和傷口緊縮。

Jesada等[39]則利用靜電紡絲和冷凍干燥技術制備了聚ε-己內酯/絲素(PCL/SF)混合仿生纖維墊，并利用纖連蛋白對絲素包衣層表面修飾以提高生物功能。研究結果表明：相比平滑的PCL纖維，混合仿生墊具有更優的支持人皮膚纖維原細胞黏附和增殖的能力。

3.2 三維結構

3.2.1 電極化三維凝膠

電極化是給電介質施加一個電場時，由于電介質內部正負電荷的相對位移，產生電偶極子的現象。Okabayashi等[40]將羥基磷灰石(HA)粉加入到絲素蛋白(SF)中，經電極化獲得pHA/SF混合凝膠，該凝膠具有3D結構，極高的孔隙率和毛表面。將該敷料、SF敷料,HA/SF敷料分別用于豬全層皮膚傷口檢測治療效果。研究結果表明：pHA/SF凝膠相比其他敷料對傷口愈合、上皮再生、基質形成促進效果明顯，有效提高了纖維原細胞成熟，這得益于pHA顆粒表面電極化形成的存儲電荷和pHA/SF凝膠的結構特征。

3.2.2 靜電紡納米纖維

靜電紡納米纖維構成的膜材料為三維結構，它不僅具有納米顆粒尺寸微小，比表面積高等優點，同時還具備機械穩定性好，纖維膜孔徑小，孔隙率高，纖維連續性好等利于傷口愈合的特性[41]。有研究通過靜電紡純絲素蛋白蟻酸紡絲液，制備了絲素納米纖維傷口敷料。敷料纖維表面光滑，其圓形橫截面平均直徑為80 nm，范圍為30～120 nm；細胞活性實驗結果表明：SF纖維促進正常人角質細胞和纖維原細胞黏附且存在I型膠原蛋白的傳播[42]。也有以HFIP/TFA為溶劑，靜電紡絲素蛋白/殼聚糖(SF/CS)復合納米纖維。該納米纖維膜隨著CS含量的下降，纖維直徑上升，纖維機械特征加強；蘇木精和曙紅染色并細胞毒性(MTT)測試表明：該膜可體外促進細胞黏附和增殖[32]。另有研究通過靜電紡絲制備了聚乳酸-羥基乙酸嵌段共聚物/絲素(PLGA/SF)混合膜，體外測試表明：PLGA/SF混合膜明顯促進小鼠成纖維細胞(L929)的黏附和增殖[43]。鮑韡韡等[44]則采用靜電紡制備再生絲素/明膠納米纖維，人臍靜脈內皮細胞(HUVECs)和L929培養實驗結果表明：HUVECs及L929均能夠在納米纖維膜上黏附、生長和增殖。

目前靜電紡被作為制備傷口敷料的一門技術廣泛使用，靜電紡絲素/天然聚合物復合納米纖維[45-46]，絲素/人工合成聚合物復合納米纖維[30,38]和加載金屬及其鹽類絲素納米纖維均[22,24，47]可以支持細胞增殖和遷移，促進傷口愈合。

4 刺激傷口愈合的絲素基敷料

4.1 含胰蛋白酶抑制子類

慢性傷口滲出液中，過量胰蛋白酶會降低生長因子[48]和內源性蛋白酶抑制劑的含量，導致膠原蛋白、彈性蛋白和纖連蛋白酶解以致細胞間基質降解[49]。將基于Bowman-Birk抑制子 (BBI)反應活性環合成的小段肽嵌入角質素/絲素蛋白復合傷口敷料膜，結果表明該膜可降低存在于慢性傷口的胰蛋白酶含量。即對于慢性傷口，這是一種創新的方式控制胰肽酶-抗胰肽酶的不平衡[50]。

4.2 含生長因子類

Schneider等[51]制備出含有表皮細胞生長因子(EGF)的絲素納米纖維絲墊。掃描電鏡圖片證實了EGF確實整合到絲墊中，并隨時間推移而緩慢釋放(170 h內可釋放25% EGF)。組織觀察結果表明：絲墊可以治愈傷口，且與未功能化的傷口敷料相比表皮覆蓋傷口90%的時間縮短了3.5倍以上。Gil等[47]成功制備了3種類型的膜：絲素膜，薄片多孔絲素膜和靜電紡絲素納米纖維膜，并用EGF和磺胺嘧啶銀鹽(SSD)分別將膜功能化。研究結果表明：功能化絲素膜增加了傷口愈合速率，抵抗傷疤形成；所有膜均有治療傷口效果，多孔材料和功能化材料效果更快。

4.3 含黃芩甲苷類

黃芩甲苷(AS)作為中藥，可用于治療許多疾病。Shan等[52]采用靜電紡絲制備了含有AS的絲素蛋白(SF)/明膠(GT)納米纖維膜，以誘導灼傷傷口愈合，抵抗傷疤形成。相對SF/GT納米纖維，AS-SF/GT納米纖維在體外提高了細胞黏附和增殖(p<0.01)；在體外斷層灼傷傷口中該膜通過刺激傷口緊縮加速傷口愈合，抑制傷疤形成(p<0.05)。AS 功能化的SF/GT膜可增加血管內皮生長因子的表達，存在于血液的前體細胞通過血管遷移至傷口部位誘導皮膚再生[53-54]。

4.4 含殼聚糖類

殼聚糖通過分子鏈解聚形成的單體可刺激傷口處成纖維細胞生長、透明質酸合成以及膠原蛋白沉積[55]。殼聚糖/絲素/聚乙烯醇復合海綿膜用于鼠傷口研究，組織切片表明，12 d后維管向內生長，皮膚生長快于對照組[11]。

5 展 望

絲素基傷口敷料不僅呈現出創造微濕環境、支持細胞生長、抗菌和分子水平上刺激傷口愈合的功效，而且具備良好的生物相容性，表明其作為生物敷料具有潛在的應用價值。目前絲素基傷口敷料的研究尚處于起步階段，雖然功能異同的絲素基敷料種類繁多，但仍未開發出多種功能優勢集于一體的理想敷料。因此，未來敷料的研究重點應趨向多組分材料和新技術功能優點的結合，從而制備理想的絲素基傷口敷料。

相比人工合成聚合物、納米金屬及其鹽類，天然材料具備無毒、無污染和更優的生物相容性等特點，但也存在一些問題，如：抗菌性能不足，不具仿生結構，多組分混合材料結構穩定性差等。因而，基于海藻酸鹽、殼聚糖以及絲素等天然材料，載入中醫藥物、生長因子、天然抗菌藥物或接枝廣譜抗菌肽等，并利用靜電紡絲技術制備三維仿生結構，抑制微生物生長，支持細胞附著和增殖，刺激傷口愈合的理想傷口敷料可應運而生。

FZXB

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Research progress of wound dressing based on silk fibroin

GAO Baodong, ZHANG Yan, TANG Wenchao, ZHAO Zhao, WANG Xin, XU Shui, ZHU Yong

(CollegeofBiotechnology,SouthwestUniversity,Chongqing400715,China)

At present, the research on silk fibroin wound dressing mainly focused on the preparation of ideal wound dressing containing functional material by electrostatic spinning technique. Although functional component including nano metal and antibiotics can enhance the antimicrobial properties of the dressing, the addition of such components triggers cellular toxicity and drug resistance, which was harmful to organisms. Therefore, from the creation of moist wound environment, enhancement of antibacterial activity, supporting cell growth and stimulating wound healing, this paper reviews the research progress of wound dressings based on silk fibroin including new technologies, combination of multicomponents, and functional materials at home and abroad in recent years. In addition, the broad prospects of wound dressing prepared by the addition of natural antibacterial into multicomponent natural materials are indicated. The research is expected to provide beneficial references for clinical application of wound dressings.

silk fibroin; wound dressing; wound healing; electrospinning

10.13475/j.fzxb.20150501107

2015-05-07

2016-01-13

國家農業科技成果轉化資金資助項目(2012GB2F100376)

高保東(1990 —)，男，碩士生。主要研究方向為纖維化學。朱勇，通信作者，E-mail：zhuy@swu.edu.cn。

TQ 341.5

A