中藥注射劑不良反應／不良事件及說明書修訂的現狀分析

王　軍，鄧慶華，鄧建華

（1.甘肅省涇川縣人民醫院，甘肅 平涼　744300；　2.重慶醫藥高等專科學校，重慶　401331；　3.重慶市石柱土家族自治縣人民醫院，重慶　409100）

中藥注射劑不良反應／不良事件及說明書修訂的現狀分析

王軍1，鄧慶華2，鄧建華3

（1.甘肅省涇川縣人民醫院，甘肅 平涼744300；2.重慶醫藥高等專科學校，重慶401331；3.重慶市石柱土家族自治縣人民醫院，重慶409100）

目的 警示臨床安全、合理使用中藥注射劑。方法 對2003年至2016年《藥品不良反應信息通報》反映的中藥注射劑不良反應／不良事件（ADR／ADE）進行回顧性統計和分析，并查詢自2003年以來國家食品藥品監督管理總局（CFDA）網站上修訂中藥注射劑說明書的相關信息。結果 通報的中藥注射劑共16個品種，其中有4個品種被2次通報，7個品種的中藥注射劑說明書被修訂。結論 各級醫療機構合理應用中藥注射劑，特別是已通報中藥注射劑嚴格按說明書規定使用，可降低ADR／ADE的發生率。

中藥注射劑；藥品不良反應；藥品不良事件；藥品說明書

中藥注射劑是以中醫藥理論為指導，采用現代科學技術和方法，從中藥、天然藥物的單方或復方中提取有效物質制成的可供注入體內的無菌藥液、混懸液或臨床前可配成溶液的無菌粉末或濃縮液［1］。隨著中藥注射劑在臨床的廣泛應用，其不良反應／不良事件（ADR／ADE）的報道在近年來急劇增多［2］，尤其是2009年3月至9月，出現多起ADE，包括香丹注射液、雙黃連注射液、清開靈注射液、穿琥寧和炎琥寧注射劑等［3］。2014年，全國藥品不良反應監測網絡共收到中藥注射劑ADR報告12.7萬例次，其中嚴重ADR報告占6.70%。與2013年相比，中藥注射劑的ADR發生率及嚴重ADR報告率增長趨勢不容樂觀。現就2003年以來CFDA《藥品不良反應信息通報》中通報過的中藥注射劑的ADR及CFDA責令修訂說明書的現狀進行分析，以期對臨床安全、合理用藥起到警示作用。

1　資料與方法

資料來源于國家不良反應監測中心2003年9月至2016年6月發布的69期《藥品不良反應信息通報》及CFDA對中藥注射劑說明書的修訂信息。采用 Excel 2007軟件對通報的16個品種中藥注射劑涉及的ADR及不合理用藥原因進行統計，同時對涉及到的中藥注射劑說明書的修訂情況進行分析。

2　結果

2.1ADR的一般情況

通報中的ADR涉及的中藥注射劑共16個品種，其中有4個品種被通報2次，分別為葛根素注射劑、清開靈注射劑、雙黃連注射劑、穿琥寧注射劑。通報的16個品種的ADR涉及多系統、多器官的損害，詳見表1。其中報告最多的為過敏反應，所有中藥注射劑用藥后都有過敏反應發生，少數中藥注射劑用藥后甚至發生過敏性休克，其他不良反應有全身性損害、消化系統損害、呼吸系統損害、神經系統損害等。

2.2發生ADR的原因

中藥注射劑作為注射劑的一種，其ADR涵蓋了注射劑可能出現的各種ADR。加上中藥注射劑成分復雜，有效成分和毒性成分尚未完全明確［4］，作用靶點多，導致其臨床表現的多樣性和不可預知性［5］。

藥用動植物的不同產地、環境、栽培養殖技術及不同的采收加工方法、儲存運輸條件都會影響藥材質量。如魚腥草注射液，干、鮮魚腥草存在差異，有的生產廠家用干魚腥草投料，是造成魚腥草注射液質量不穩定的原因之一，而鮮魚腥草運輸、保存中的霉變、腐爛、變質，以及其中的雜質均會影響其質量［6］。香丹注射液中使用的丹參分布很廣，不同地區的丹參含丹參酮ⅡA的量相差很大，同一地區野生品種含量高于栽培品種，從而影響了香丹注射液的內在質量［7］。

除了中藥注射劑本身的原因外，發生ADR還與人們對中藥注射安全性的認識不足，臨床應用不合理［8］，以及中藥注射劑研發、生產等環節有關。

2.3CFDA責令修訂中藥注射劑說明書的情況分析

為保障公眾用藥安全，CFDA根據中藥注射劑的安全性評價結果，要求藥品生產企業修訂藥品說明書。2003年至2016年，CFDA共對13種中藥注射劑的說明書進行了修訂，包括《藥品不良反應信息通報》中通報的穿琥寧注射劑、魚腥草注射液、蓮必治注射液、細辛腦注射劑、香丹注射液、血塞通注射劑、血栓通注射劑7個藥品。責令修訂的說明書內容主要針對注意事項、禁忌證、警示語、不良反應、兒童用藥、藥物相互作用、用法用量等項目，詳見表2。

表1　CFDA 2003年至2016年通報的中藥注射劑ADR的主要表現

表2　CFDA責令企業修訂中藥注射劑說明書的項目（個）

3　討論

3.1正確認識安全性，樹立正確的輸液觀念

西藥注射劑的ADR廣為人知，部分患者認為中藥安全無毒，其注射劑見效又快，是理想的制劑［9］。一些中藥企業擔心標注ADR或警示性語言會影響銷售。加上中藥注射劑質量標準偏低，2010年版《中國藥典（二部）》收載的5種中藥注射劑中，燈盞細辛注射液無“注意事項”表述，有4種無ADR表述。原衛生部等三部委下發的《中藥注射劑臨床使用基本原則》規定：“能口服給藥的，不選注射給藥；能肌內注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。”

3.2辨證使用

中藥注射劑應在中醫藥理論指導下使用。但在很多醫院，中藥注射劑主要由西醫師所開，如果不懂辨證論治，就易導致藥不對證，易引起ADR。如發熱但屬風寒束表或風寒束肺的患者，使用具有清熱作用的魚腥草注射液或清開靈注射液后患者反而出現寒戰、發熱，加重病情。素體陽虛或脾胃虛寒的患者發熱、咳嗽或虛寒腹瀉不應使用藥性寒涼的注射液，如雙黃連注射液。葛根素注射液則對缺血性腦血管病熱證患者效果較好，而體質虛、偏寒的患者不宜使用；川芎嗪注射液和葛根素注射液均能擴張血管，改善血液循環。川芎性溫，對缺血性腦血管病虛證患者效果較好；葛根性涼，對缺血性腦血管病熱證患者效果較好［10］。對無體虛的患者使用補益藥如參麥、黃芪等注射劑則會出現心悸、眩暈、血壓升高等。

3.3正確選擇溶劑

中藥注射劑成分復雜，輸注時應嚴格按說明書選擇合適的溶劑［11］。參麥、丹參等中藥注射劑pH為4.0～6.5，與0.9%氯化鈉注射液配伍后可能會產生大量的不溶性微粒，增加ADR發生的概率，故要求用5%或10%葡萄糖注射液稀釋。糖尿病患者需要使用葡萄糖注射液作為溶劑時，要注意對血糖的影響，必要時可以先皮下注射胰島素預防。而燈盞細辛注射液在酸性條件下，其酚酸性成分可能游離析出，故必須用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑稀釋，不能用偏酸性的葡萄糖注射液。對某醫院住院患者使用中藥注射劑的不合理病歷分析發現，由于中藥注射劑的溶劑選擇不當導致的不合理用藥占19%［8］，按說明書要求選擇正確的溶劑非常重要。

3.4單獨使用

中藥注射劑成分復雜，合并用藥更易導致ADR的發生。清熱解毒類如清開靈注射劑、雙黃連注射劑與抗菌藥物混合后，常會產生沉淀、不溶性微粒增加等配伍禁忌現象［12］。復方丹參注射液與氧氟沙星、環丙沙星、甲磺酸培氟沙星、諾氟沙星等喹諾酮類藥物配伍時，出現渾濁，有時有絮狀沉淀，有時析出結晶。復方丹參注射液加入低分子葡萄糖酐注射液中靜脈滴注，易引起過敏反應。中藥ADR報告中，合并用藥占25%。“魚腥草注射液事件”中的用藥，絕大多數都是與其他藥物在同一容器中混合應用。為了減少ADR的發生，中藥注射劑最好單獨使用，不宜與其他藥物配伍應用。

3.5嚴格按說明書規定的給藥途徑和劑量使用

少數醫師擅自將肌肉注射的針劑加到輸液中靜脈滴注，將柴胡注射液用于8歲患兒靜脈滴注給藥，造成患兒過敏性休克，搶救無效死亡。在100多例中藥注射劑導致的ADR病例中，主要的給藥途徑是靜脈［13］。受“中藥安全無毒副作用”觀念的影響，隨意加大用量，尤其是兒童。張開禮等［14］的研究表明，0～9歲嬰幼兒使用中藥注射劑的ADR發生率最高（19.48%），在低年齡段的給藥劑量普遍偏高。除了藥物因素外，患者的年齡、性別、體質、病理生理特點也是常見影響因素［15］。醫護人員在臨床上除了應注意兒童等特殊人群的用藥劑量、滴注速度外，還要避免混合滴注，掌握常用中藥注射液的適用證、禁忌證，關注說明書修訂情況，嚴格按說明書要求用藥，以保證患者臨床用藥安全、有效。

3.6作好防范措施

在用藥前，做好過敏反應的預防和搶救措施，如腎上腺素、地塞米松、氧氣等。用藥過程中密切觀察，尤其是首次使用時至少觀察30 min，同時囑家屬也要密切觀察患者的反應。控制滴速，一些擴張血管的藥物如葛根素，最好控制在每分鐘30滴，并根據患者年齡的不同調整滴速，如清開靈成年人以每分鐘40～60滴為宜，兒童以每分鐘20～40滴為宜。氣溫較低時，應適當采取保暖措施，避免冷的注射液輸入后刺激血管而出現寒戰。

［1］王瑞芹，馮銳，王欣.中藥注射劑在臨床的合理應用［J］.臨床合理用藥雜志，2011，4（9B）：176-177.

［2］楊悅.近年我國藥品不良反應報告與監測總體情況分析［J］.西北藥學雜志，2016，31（3）：323-326.

［3］杜冠華.中藥注射劑的評價與研究方向［J］.醫藥導報，2009，28（11）：1 387-1 393.

［4］劉洪玲，王路平，李紅，等.中藥注射劑不良反應分析及合理應用［J］.中國醫院藥學雜志，2012，32（7）：565-567.

［4］王秀萍，黃露，楊瑞玲，等.中藥注射劑不良反應原因與對策探析［J］.亞太傳統醫藥，2016，12（9）：145-147.

［5］潘繼勛.中藥注射劑不良反應的特點與臨床合理用藥分析［J］.北方藥學，2015，12（11）：104-105.

［6］曾聰彥，梅全喜.從“魚腥草注射液事件”看中藥注射劑不良反應產生的根源［J］.中國藥房，2007，18（6）：401-403.

［7］梁食，吳惠妃，劉朝暉，等.2011年某中醫院中藥不良反應調查及分析［J］.亞太傳統醫藥，2013，9（5）：210-212.

［8］亢衛華，平貫芳，崔李平.綜合醫院中藥注射劑合理用藥分析［J］.中成藥，2016，38（4）：955-957.

［9］曾聰彥，梅全喜.對中藥注射劑安全性問題的探討（上）［J］.中國執業藥師，2009，6（10）：19-24.

［10］潘向榮，曾毅.綜合醫院醫師應用中藥注射劑存在的問題分析［J］.中國中西醫結合急救雜志，2011，18（1）：1-8.

［11］石浩強，許倍銘，葛覃.從溶媒的選擇談安全使用中藥注射劑［J］.中國藥房，2012，23（43）：4 125-4 126.

［12］李建萍，郭建明，段金廒，等.中藥注射劑常見聯合用藥類型及其配伍禁忌文獻研究［J］.中國藥物警戒，2014，11（7）：432-438.

［13］劉娜.中藥注射劑發生不良反應與原因分析［J］.世界最新醫學信息文摘，2015，15（77）：151.

［14］張開禮，徐玉紅，吳斌，等.1 001份中藥注射劑不良反應報告／事件分析［J］.中國藥業，2013，22（15）：70-72.

［15］魏戌，謝雁鳴.中藥注射劑不良反應的影響因素與發生機制分析［J］.中國中藥雜志，2012，37（18）：2 748-2 751.

Analysis of the Status Quo of Adverse Drug Reactions／Adverse Events Induced by TCM Injections and the Revision of Instructions

Wang Jun1，Deng Qinghua2，Deng Jianhua3
（1.Jingchuan CountyPeople′s Hospital，Pingliang，Gansu，China 744300；2.ChongqingMedical andPharmaceutical College，Chongqing，China 401331；3.Shizhu County People′s Hospital，Chongqing，China409100）

ObjectiveTowarntheclinicalsafetyandtopromotetherationaluseofTraditionalChineseMedicine（TCM）injections.MethodsThe ADR and adverse events of TCM injections in the Chinese Adverse Drug Reaction Information Bulletin from 2003 to 2016 were retrospectively analyzed；relevant information on the revision of the instructions of TCM injections were queried through the CFDA website since 2003.ResultsA total of 16 varieties were notified，including 4 varieties notified twice and 7 varieties of instructions revised.ConclusionThe TCM injections should be reasonably applied in medical institutions at all levels；drugs should be used in strict accordance with the instructions，especially for those that were notified.This can reduce the incidence of adverse reactions.

TCM injections；adverse drug reactions；adverse events；drug instructions

R954；R286

A

1006-4931（2016）20-0022-03

王軍（1974-），男，大學專科，主管藥師，研究方向為臨床藥學，（電子信箱）1251648134＠qq.com；鄧慶華，女，碩士研究生，副教授，研究方向為臨床藥學，本文通訊作者，（電子信箱）dengqinghua 2000＠163.com。

（2016-05-18；

2016-06-17）