乳腺癌時辰化療的臨床療效觀察

劉先娣　謝丹

（1廣東省茂名市中醫醫院　茂名　525000；2廣州中醫藥大學第一附屬醫院廣東　廣州　510405）

乳腺癌時辰化療的臨床療效觀察

劉先娣1謝丹2

（1廣東省茂名市中醫醫院茂名525000；2廣州中醫藥大學第一附屬醫院廣東廣州510405）

目的：觀察乳腺癌時辰化療療效、副作用發生率情況。方法：將53例乳腺癌患者隨機分到實驗組（丑時化療）、對照組（日常化療組），比較兩組療效及副作用發生率。結果：兩組總有效率（CR+PR）上差異存在統計學意義（P＜0.05），對照組中乳房原發腫瘤療效、腋窩轉移淋巴結緩解程度不一致（P＜0.05）。兩組在減少白細胞減少上發生率相當（P＞0.05），時辰化療組惡心嘔吐發生率較低（P＜0.05）。結論：凌晨丑時行TEC化療在治療乳腺癌中較常規化療能顯著提高療效，并且毒副反應小，安全可靠。

乳腺癌；時辰化療；腋窩淋巴結；臨床療效

基于20世紀20年代的時間生理學、時間病理學而形成的時辰化療學，指在某個時間給予化療以起到提高療效、降低副作用的效果。該理論已被應用于腫瘤化療、藥物代謝等方面，但在時辰治療理論指導下行乳腺化療卻鮮有報道。本研究根據與時辰治療學貼近的子午流注理論，制定了一個夜間丑時（凌晨1:00～3:00）化療并在臨床中應用，觀察丑時化療與常規化療的療效差異。現報道如下：

1　資料與方法

1.1一般資料本病例均來源于廣州中醫藥大學第一附屬醫院2013年3月～2014年12月收治的病理確診為乳腺癌的女性住院患者，共53例，術前穿刺病理為乳腺癌，年齡30～65歲，中位年齡48歲。隨機分為實驗組21例和對照組32例，兩組在臨床分期、腫瘤大小、分子分型、病理學分型比較無明顯差異，具有可比性。見表1。

表1　兩組病例一般資料比較（例）

1.2臨床分期判斷標準（1）體格檢查：由醫師對乳房腫塊和腋窩淋巴結進行仔細查體，根據乳房腫塊和腋窩淋巴結的部位、質地、形態、大小、活動度、數目，并結合病史等進行綜合判定；（2）B超下懷疑腋窩淋巴結轉移的標準為：最短徑＞5 mm，形態趨圓，淋巴門結構異常或消失，皮質異常增厚＞3 mm；（3）化療前，對可疑淋巴結進行粗針穿刺，經病理確診為轉移性淋巴結[2]。

1.3研究方法化療方案選用TEC：多西他賽（國藥準字H20020543）75 mg/m2＋環磷酰胺（國藥準字H32020856）500 mg/m2＋鹽酸表柔比星100 mg/m2，21 d為1個療程，共3個療程。對照組化療藥物在白天不定時注入，實驗組化療藥物在凌晨1～3時注入。兩組均在化療前給予等量的地塞米松注射液預防化療藥物的過敏反應，按需要給予止嘔及粒細胞集落刺激因子等對癥治療。

1.4療效評價標準按國際抗癌聯盟（UICC）的實體瘤通用療效評定標準，臨床評估分為臨床完全緩解（CR）：臨床可測病灶完全消失；臨床部分緩解（PR）：可測病灶最大兩徑之乘積縮小50%；病情穩定（SD）：可測病灶最大兩徑之乘積縮小不到50%，或增大＜25%；疾病進展（PD）：腫塊雙徑乘積增加25%或出現新病灶。手術后再根據病理結果評價化療療效，其中病理完全緩解（PCR）為手術標本中未見到腫物殘留，本研究以乳腺彩超測量乳腺腫物大小變化[1]。

1.5毒副反應按照美國癌癥研究所（NCI）的CETAE分級標準評價，分為0～Ⅴ級，其中Ⅲ～Ⅳ級毒副反應是影響化療主要原因。

1.6統計學分析所有數據資料均以SPSS19.0軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，等級資料分析采用秩和檢驗，檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1化療后原發灶、轉移灶療效比較納入的原發灶腫瘤、轉移灶腫瘤共106個，化療后，實驗組總有效緩解率（原發灶、轉移灶）為：25/42（59.5%），總無效率為：17/42（40.5%），對照組總有效緩解率為：24/64（37.5%），總無效率為：40/64（62.5%），卡方檢驗P＜0.05，差異有統計學意義，即時辰化療后原發灶、轉移灶的緩解率更高。見表2。

表2　化療后兩組療效比較[例（%）]

2.2化療后對照組中原發灶與轉移灶療效比較化療后對照組中原發灶（乳房腫物）、轉移灶（腋窩轉移淋巴結）有效率分別為：16/32（50.0%）、8/32（25.0%），兩組比較，P=0.039＜0.05，差異具有統計學意義。見表3。

表3　化療后對照組中原發灶與轉移灶有效率比較[例（%）]

2.3兩組毒副作用發生率比照實驗組和對照組白細胞減少發生率分別為14/21（66.7%）、22/32（68.8%），兩組發生率相當（P=0.87＞0.05）；惡心嘔吐發生率分別為7/21（33.3%）、21/32（65.6%），兩組比較有統計學差異（P=0.03＜0.05）。

3　討論

本研究參照現代醫學上的時辰療法而對應的中醫學上的子午流注學術理論，即“氣血迎時而為盛，過時而去為衰，逢時為開，過時為闔”的觀點，在該經旺時給藥，使藥物在該靜脈所經臟腑或部位的局部藥物濃度最高，提高藥物利用率，以提高療效。再者因乳腺癌的病因、發病機制及治療上與“肝”密切相關，而化療藥物療效類似于具有活血破癥散結之效的中藥，多入肝經，故選擇在肝經旺時-丑時行化療，以觀察其新輔助化療療效，以期其能提高臨床上化療療效。

本研究參照WHO實體瘤療效標準，評估兩組原發灶及轉移灶的總有效率，P＜0.05，與目前相關研究相符。另外，本研究中有4名浸潤性導管癌患者出現病理完全緩解，其中有3名是三陰型乳腺癌患者，高于其他型乳腺癌，說明三陰型對化療較為敏感。對于化療方案的選擇[3]，某些研究者發現以紫杉類＋蒽環類藥物的聯合化療獲得的病理完全緩解率明顯高于單用紫杉類或者蒽環類化療獲得的病理完全緩解率

在臨床研究上一般上認為化療后原發腫瘤病理緩解程度高，腋窩淋巴結緩解程度也高。Kuerer等報道腋窩淋巴結陰性組者72%是原發灶也是病理完全緩解，28%是還有浸潤癌殘留，提示原發灶與轉移灶存在比較高一致性[4]，故認為手術前可以根據原發灶的治療情況預測轉移灶的治療效果。但是在后來的研究中發現兩者存在差異性，或出現緩解程度不盡一致，或原發腫瘤有效，對轉移灶無效，或原發腫瘤無效，而對轉移灶有效，這些情況說明了腫瘤細胞的異質性。在本研究日間不定時化療中，也發現原發灶與轉移灶緩解程度不盡一致，其原因具體未明確，某些專家認為可能是因為可能是免疫組化不盡一致[5]；也有研究上認為可能是P-gp、GST-Π的表達不同[6]。

BRIRG001試驗顯示TEC方案主要毒副作用主要有血液學毒性、胃腸道反應、脫發、感覺神經異常、口腔黏膜炎、心臟毒性等[7]。在本研究中，兩組脫發的發生率100%，都尚未發現心臟毒性。白細胞在骨髓造血中增殖快，受化療藥物影響明顯，特別表現在Ⅱ級以上的骨髓抑制，兩組發生率相當，說明TEC化療方案化療后骨髓抑制明顯。在惡心嘔吐方面，實驗組發生率33.3%明顯低于對照組發生率65.6%，考慮原因可能為：凌晨丑時化療過程中，患者此時處在睡眠狀態中，神經興奮閾值升高、全身血液在大腦、胃腸道的分布較少，減少化療藥物、代謝產物或直接刺激胃腸道黏膜嗜鉻細胞釋放HT-5引起的神經沖動機會，或者直接刺激第四腦室后區的CTZ（化學感受器激發區）引起惡心嘔吐的機會。另外，患者少了緊張不安等精神刺激因子等影響，也都會使胃腸蠕動減慢、胃酸分泌減少、吞咽活動減弱、嘔吐反射減弱，從而減少惡心嘔吐的機會。所以，基于正常細胞分裂活躍周期與癌細胞不同而設計的時辰化療，通過改變給藥時間不僅提高藥物療效，還可以降低化療對人體正常細胞的毒性作用，與現在研究者關于時辰化療研究結果基本一致。

[1]馮奉儀.實體瘤新的療效評價標準[A].北京:第三屆中國腫瘤內科大會,2009.123-125

[2]任衛東,常才.超聲診斷學[M].北京:人民衛生出版社,2013.456-459

[3]周波,謝菲,王思源,等.紫杉類聯合蒽環類的新輔助化療方案治療三陰乳腺癌的療效及預后[J].中國癌癥雜志,2009,19(2):129-132

[4]Kuerer HM,Sahin AA,Hunt KK,et al.In cadence and impact of documentedradicationofbreastcanceraxilarylymphnode metastases before surgery in patients treated with neoadjuyant hemotherapy[J].Ann surgy,1999,230(1):72-78

[5]徐蘭偉.乳腺癌原發灶和腋淋巴結轉移灶中生物學指標的對比研究[D].濟南:山東大學,2007.46

[6]袁凱.新輔助化療敏感性與乳腺癌多藥耐藥的相關性研究[D].濟南:山東大學,2006.10-13

[7]楊泳,張家衡,柯有力,等.TE與TEC新輔助化療方案對乳腺癌的近期療效和不良反應觀察[J].海南醫學院學報,2014,20(9):1273-1275

R737.9

B

10.13638/j.issn.1671-4040.2016.09.018

（2016-03-12）