晚期腎癌分子靶向治療新進展

郭放 鄭振東 謝曉冬

·專家論壇·

晚期腎癌分子靶向治療新進展

郭放 鄭振東 謝曉冬

謝曉冬教授，主任醫師，博士生導師。現任沈陽軍區總醫院全軍腫瘤診治中心主任。兼任中國抗癌協會理事，中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會副主任委員，中國抗癌協會癌癥康復與姑息治療（CRPC）專業委員會常委，中國抗癌協會腫瘤標志專委會常委，中國臨床腫瘤學會（CSCO）執行委員，中國醫師協會腫瘤醫師分會常委，全軍腫瘤學專業委員會副主任委員，沈陽軍區腫瘤學專業委員會主任委員，NCCN腎癌指南（中文版）專家組專家，遼寧省抗癌協會副秘書長、常務理事，遼寧省抗癌協會腫瘤標志專業委會主任委員等。現擔任《解放軍醫藥雜志》副主編，《中國腫瘤臨床》、《Oncology and Transla?tional Medicine》等雜志編委。參與國家重大科技專項1項，獲省科技進步二等獎1項，軍隊醫療成果二等獎2項，國家級專利6項。發表SCI論文40余篇，國家統計源期刊論文200余篇。

腎癌是泌尿系最常見的惡性腫瘤，透明細胞癌是常見病理類型，約占全部腎癌的85%～90%。既往主要以化療、白介素及干擾素藥物等治療腎癌。近年來隨著腫瘤診治水平的提高，對腎癌的認識和診治取得重要突破，特別是分子靶向治療為患者提供了新的治療手段。以索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼和卡博替尼等分子靶向治療多種藥物已應用于臨床，為患者帶來明顯生存獲益且耐受性較好。本文主要對晚期腎癌分子靶向治療方面的最新進展進行綜述。

腎癌 分子靶向治療 臨床研究

腎癌是一種高度異質性惡性腫瘤，腎透明細胞癌是最常見的病理類型，約占所有腎惡性腫瘤的85%～90%。美國最新統計數據顯示，美國腎癌新發病例為62 700例，占發病率第7位，死亡病例為14 240例，位居死亡率前列［1］。我國屬于腎癌低發國家，但近年來發病率持續增高，中國大陸最新癌癥統計數據顯示，腎癌新發和死亡病例分別為668 000例和234 000例，分別位居發病率和死亡率的第15位和17位，總體上具有男性發病率和死亡率明顯高于女性，城市地區的發病率和死亡率明顯高于農村地區等特點［2］。隨著診治水平的提高及臨床藥物的革新，腎癌的診治取得了一定療效。歐洲腎癌死亡率1990年至1994年達到最高（4.8/10萬）、2000年至2004年降至4.1/10萬，美國腎癌人群的5年相對存活率從1975年至1977年的50%增至1987年至1989年的57%、2003年至2009年達到73%，近幾年中國人群的診治有效率顯著提升，這與分子靶向治療藥物的問世密不可分［3］。腎癌相關分子靶向治療藥物索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、貝伐珠單抗、替西羅莫司、依維莫司、阿西替尼和卡博替尼等為晚期腎癌患者帶來顯著生存獲益。此外，國內對晚期腎癌的臨床研究也更加深入，如安羅替尼等多種新藥臨床試驗相繼開展。本文主要對晚期腎癌分子靶向治療方面的最新進展進行綜述，供臨床醫師參考。

1 調整舒尼替尼的給藥頻率對患者生存的影響

舒尼替尼是一類能夠選擇性靶向多種酪氨酸激酶受體的藥物，研究顯示其具有抗血管形成和直接攻擊腫瘤細胞兩種作用機制［4］。轉移性腎透明細胞癌Ⅲ期臨床試驗結果顯示，與干擾素（IFN-α）相比，一線應用舒尼替尼可明顯改善患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）。該研究由第三方評估的PFS顯示，舒尼替尼組優于IFN-α組（11個月vs.5個月，HR為0.42，95%CI為0.32～0.54，P＜0.001）［5］。隨后該研究的更新數據顯示，兩組最新ORR分別為44%和11%，兩組中位PFS分別為10.8個月和4.1個月，舒尼替尼為患者帶來了顯著生存獲益［6］，兩組患者生存質量方面的對比數據結果顯示舒尼替尼組患者的生存質量顯著優于IFN-α組［7］。目前舒尼替尼已成為晚期腎細胞癌的標準一線用藥，標準給藥方案劑量為50 mg、口服1次/d，服藥4周，停藥2周。但臨床應用中發現該方案具有較高的不良反應發生率，甚至部分患者因毒性不可耐受而影響療效或停藥［8-10］。近期一項主要調整舒尼替尼的給藥頻率的前瞻性研究探討了是否能給患者帶來獲益，新方案將給藥頻率由“服藥4周、停藥2周”調整為“服藥2周、停藥1周”，結果顯示71%接受新方案治療的患者，其生存期從33個月延長至75個月。該研究者分析了新方案可改善療效的可能原因：1）原方案需停藥2周，時間過長可能導致腫瘤二次生長；2）新方案的給藥頻率更具兼容性，降低了患者因藥物毒性而導致減低劑量的發生率。同時，該研究觀察發現在接受新方案治療的患者中，藥物不良反應的發生率顯著降低，如黏膜炎、惡心、乏力或手足綜合征的發生率均明顯下降［11］。上述研究帶來的啟示是“老藥物新用法”可能是一種新的嘗試，改變舒尼替尼的給藥頻率可能為患者帶來獲益，但還需要更多的研究加以證實。

2 不同靶點的靶向藥物聯合應用對提高療效具有協同作用

2016年5月美國FDA批準lenvatinib聯合依維莫司用于抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞癌。lenvatinib是一種口服的多酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，最早應用于難治性分化型甲狀腺癌，其作用是能抑制參與腫瘤增殖相關的促血管生成和致癌信號通路中的RTK，同時還能夠選擇性抑制血管內皮生長因子（VEGF）受體的激酶活性［12］。在Ⅱ期臨床試驗中，lenvatinib聯合依維莫司與單藥相比，可增強對VEGF和成纖維細胞生長因子（FGF）的抑制作用，同時還可增強對抗堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）的血管生成作用，從而顯著延長無法手術切除的腎透明細胞癌患者的PFS，提高患者ORR和總生存（OS）率。該研究結果顯示聯合用藥組患者的中位PFS為14.6個月、依維莫司單藥組患者的中位PFS為5.5個月（HR為0.37，95%CI為0.22～0.62），與單藥組相比聯合用藥組患者的疾病進展或死亡風險可降低約63%，聯合用藥組、單藥組客觀反應率分別為37%、6%，聯合用藥組、單藥組患者OS分別為25.5、15.4個月（HR為0.67，95%CI為0.42～1.08）［13］。另有研究認為lenva?tinib聯合依維莫司是FDA批準的首個也是唯一一個成功治療晚期腎透明細胞癌的聯合用藥方案，兩者聯合用藥具有協同作用，因聯合用藥可同時抑制主要作用靶標VEGFR-TKI/EGFR-TK和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR），可增強對抗人臍靜脈血管內皮細胞（HUVEC）血管生成和增殖作用，兩藥的協同作用可能為患者帶來生存獲益［14］。

此外，另一種獲批的新藥卡博替尼（cabozan?tinib），用于既往抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞癌。卡博替尼是一種口服的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要可抑制ret原癌基因（RET）、肝細胞生長因子受體（MET）、血管內皮生成因子受體-1（VEG?FR-1）、VEGFR-2、VEGFR-3、干細胞生長因子受體（KIT）、酪氨酸激酶受體（TRKB）、血管內皮生長因子受體-3（FLT-3）、AXL（anexelekto）及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶-2（TIE-2）的酪氨酸激酶活性，發揮抗腫瘤、減少轉移并抑制腫瘤血管新生等作用。METE?OR臨床研究發現卡博替尼可改善OS、PFS和ORR，研究的目的是評估接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞患者服用卡博替尼（60 mg、口服1次/d）或依維莫司（10 mg、口服、1次/d）的臨床療效，主要研究終點為PFS。該研究結果顯示卡博替尼組中位PFS為7.4個月、依維莫司組中位PFS為3.8個月（HR為0.58，95%CI為0.45～0.74），卡博替尼組中位OS長于依維莫司組（21.4個月vs.16.5個月，HR為0.66，95% CI為0.53～0.83），卡博替尼組的客觀反應率亦高于依維莫司組（17%vs.3%）［15］。進一步研究結果表明卡博替尼能夠縮小腫瘤體積，減緩腫瘤生長。在二線治療中應用卡博替尼的效果比目前依維莫司標準治療更加顯著［16-18］。卡博替尼可能比標準的腎癌治療藥物更有效，更能夠延續患者的生命，該藥的問世無疑是腎癌患者的福音［19］。

3 免疫治療成為腎癌診療領域的新突破口

2014年免疫治療新藥nivolumab的問世可為腎癌患者帶來更多選擇。nivolumab（商品名Opdivo）是一種完全人類IgG4程序性凋亡因子（programmed death 1，PD-1）免疫位點抑制劑抗體，能夠復原T細胞免疫活性，已獲批用于接受抗血管生成治療失敗的腎透明細胞癌［20］。在Ⅰ期臨床試驗中，nivolumab顯示出對腎透明細胞癌具有較好的客觀療效［21］，Motzer等［22］研究發現nivolumab的抗腫瘤活性顯著且具有較長的客觀有效率，應用不同劑量對PFS無影響。Choueiri等［23］從nivolumab對機體免疫調節角度進行了研究，發現腫瘤標志物的改變與PD-1抑制劑保持一致，nivolumab在血漿和腫瘤微環境中的免疫調節活性進一步得到驗證，證實了nivolumab對既往接受或未接受治療的轉移性腎透明細胞癌患者療效顯著且耐受性較好，其中（programmed death-ligand 1,PD-L1）陽性患者更加獲益。隨后首次報道了一項全球多中心的開放、隨機、Ⅲ期臨床試驗（CheckMate 025），共納入821例接受抗血管生成治療失敗的晚期腎透明細胞癌患者，隨機分為nivolumab組和依維莫司組。該研究結果顯示，nivolumab組患者的OS顯著優于依維莫司組（25.0個月vs.19.6個月，HR為0.73，P= 0.002），nivolumab組和依維莫司組的ORR分別為21.5%和3.9%，兩組平均治療療效持續約12個月，nivolumab組3級或4級不良事件發生率低于依維莫司組（19%vs.37%），乏力是nivolumab組的常見不良反應、發生率為2%，其他常見不良反應包括咳嗽、惡心、皮疹、呼吸困難、腹瀉、便秘等，患者可耐受［24］。基于上述結果，nivolumab成為首個治療晚期腎透明細胞癌的藥物，帶給患者的生存較依維莫司具有優勢［25］。nivolumab可成為晚期腎透明細胞癌二線治療新標準，鑒于其在OS方面的優勢且不良反應較小，可作為既往接受VEGF靶向治療后病情進展患者的用藥選擇［26］。隨后Cella等［27］更新了CheckMate 025研究在生活質量方面的調查數據，結果顯示與依維莫司相比，nivolumab對患者相關生活質量的改善更有效。此外，目前還正在開展多種不同的新型免疫治療藥物研究，包括疫苗、T細胞受體激動劑和嵌合抗原受體T細胞等［28］。對新藥nivolumab全方位的研究掌握了腎癌診療的最前沿數據，以nivolumab為代表的免疫治療可能成為腎癌患者抗擊病魔的新希望。

4 結語

綜上所述，近年來晚期腎癌的分子靶向治療碩果累累。隨著人們對腎癌的認識逐漸深入，眾多新藥的問世將有效提高晚期腎癌患者的診治療效，但由于目前大量研究數據均以歐美人群為主，對亞裔患者的療效尚需進一步研究、驗證。此外，隨著我國腎透明細胞癌發病率逐年上升，人們對泌尿生殖系腫瘤也愈加關注。由于我國醫療基礎相對薄弱，多數人群缺乏有效篩查，診斷時已為疾病晚期，延誤了最佳治療時機，因此推薦泌尿外科、腫瘤科和放療科等相關專業醫生協作互助，開展多學科診療（MDT），應用規范化、個體化的系統治療，為患者帶來最大獲益。

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（2016-06-27收稿）

（2016-10-31修回）

Advances in molecular targeting therapy for advanced kidney cancer

Fang GUO,Zhendong ZHENG,Xiaodong XIE
Correspondence to:Xiaodong XIE;E-mail:doctor_xxd@163.com

Department of Oncology,Cancer Center of People's Liberation Army,General Hospital of Shenyang Military Region,Shenyang 110840, China

Kidney cancer is one of the most common genitourinary malignant tumors.Renal cell carcinoma,which accounts for approximately 85%-90%of all kidney cancers,is one of the most common pathological types of kidney cancer.In the past,patients with kidney cancer usually received symptomatic treatment,such as chemotherapy,interleukin therapy,and interferon therapy.In recent years,breakthroughs in renal cancer treatment resulted from improved tumor diagnostic and treatment methods.In particular,molecular targeting therapy provides a new treatment method for kidney cancer.Currently,sorafenib,sunitinib,pazopanib,bevacizumab, temsirolimus,everolimus,axitinib,and cabozantinib have been approved by the U.S.FDA.A number of medical studies show that molecular targeting therapy confers significant survival benefits to patients while improving tolerability.This article summarizes the latest data in the development of molecular targeting therapy for patients with advanced kidney cancer,providing a reference for clinicians.

kidney cancer,molecular targeting therapy,clinical study

10.3969/j.issn.1000-8179.2016.22.751

沈陽軍區總醫院全軍腫瘤診治中心（沈陽市110840）

謝曉冬doctor_xxd@163.com

郭放專業方向為泌尿生殖系腫瘤的內科診斷及治療。

E-mail：guo20030109009@163.com