蓮龍消積方改善中晚期原發性肝癌患者生活質量的臨床療效評價

儲真真 黃祝曉 李 茜 陳歷宏 陳正光 胡振華 蔡志強 唐愛軍 王 佳 馮永嘉 單貝貝

(1 北京中醫藥大學第一臨床醫學院腫瘤，北京，100700； 2 湖南省長沙市岳麓區人民醫院腫瘤，長沙，410000；3 北京中醫藥大學東直門醫院碩士研究生，北京,100700)

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蓮龍消積方改善中晚期原發性肝癌患者生活質量的臨床療效評價

儲真真 黃祝曉3李 茜3陳歷宏2陳正光1胡振華2蔡志強2唐愛軍2王 佳3馮永嘉3單貝貝3

(1 北京中醫藥大學第一臨床醫學院腫瘤，北京，100700； 2 湖南省長沙市岳麓區人民醫院腫瘤，長沙，410000；3 北京中醫藥大學東直門醫院碩士研究生，北京,100700)

目的：評價蓮龍消積方改善中晚期原發性肝癌患者生活質量的臨床療效，探討中醫藥治療肝癌的效應機制，并探索肝癌治療的最佳方式方法。方法：采用開放性隨機對照研究方法，將中晚期原發性肝癌患者分為中藥組(蓮龍消積方組)(40例)、綜合治療組(蓮龍消積方聯合欖香烯西藥介入組)(40例)及單純西藥介入組(45例)。療程30 d，為1個觀察周期，觀察比較3組中醫證候、體能狀況(Karnofsky Performance Score,KPS評分)、腫瘤患者生活質量(Quality of Life，QOL評分)及AFP值變化情況等指標。結果：3組比較，在改善中醫癥候、KPS及QOL方面，中藥組明顯優于單純化療介入組，差異有統計學意義(P<0.05)；綜合治療組降低甲胎蛋白(Alpha Fetal Protein，AFP)值明顯優于中藥組、化療介入組，差異有統計學意義(P<0.05)。結論：蓮龍消積方能夠緩解中晚期原發性肝癌患者臨床癥狀、改善AST及ALT、提高體能、改善生活質量。

蓮龍消積方;生活質量;中晚期原發性肝癌

原發性肝癌(簡稱肝癌)是我國高發且常見的嚴重危害人類生命和健康的惡性腫瘤之一。因其具有起病隱匿，潛伏期長、惡性度高、生存質量差、生存期短等特點，故有“癌中之王”之稱，其死亡率居消化系統惡性腫瘤的第三位。肝癌發病原因主要與乙型肝炎病毒感染、長期接觸黃曲霉素、飲水污染及乙醇性肝硬化等有關，而乙型肝炎病毒感染是我國肝癌發病的首要原因[1]。因為肝癌發病原因尚不完全明確，難以預防，且病情隱匿，發展迅速，早期診斷困難，多數患者在診斷時已屬中晚期，所以也使其成為臨床上最難治療的頑癥之一。

在肝癌治療上，強調綜合治療的原則，早期進行手術切除或肝移植，中晚期采取動脈栓塞、局部消融、化療、生物治療以及中醫藥治療等綜合模式[2]。介入治療是通過經肝動脈灌注化療藥持續性的殺死癌細胞，通過栓塞腫瘤的供血動脈使腫瘤缺血壞死，從而達到抑制腫瘤生長目的，是目前公認的不可切除的中晚期肝癌主要治療手段[3]，但由于價格昂貴，有些患者接受不了。中醫藥作為目前強調的綜合治療的一部分，發揮著越來越重要的作用，并逐漸成為肝癌治療的趨勢。為了發揮中醫藥治療優勢，提高對原發性肝癌的治療效果，我們開展了蓮龍消積方治療原發性肝癌的臨床研究，該項研究是在辨病與辨證相結合的原則指導下，探索肝癌治療的最佳措施。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究所有病例(125例)來源于湖南省長沙市岳麓區人民醫院(即：現在的湖湘中醫腫瘤醫院)2012年9月至2014年3月收集的住院病例，采用開放性隨機對照研究的方法分為3組，即中藥組40例，綜合治療組40例，化療介入組45例。其中男106例，女19例，年齡范圍23～69歲，平均年齡為(49.8±10.2)歲；肝癌III期患者59例，IV期患者66例。3組患者入組時的一般情況比較差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 病例納入標準 1)參照2010年中華人民共和國衛生部《原發性肝癌診療規范》[4]制定，符合原發性肝癌的診斷標準，確診為中晚期原發性肝癌(主要以臨床診斷及臨床TNM分期診斷為主)；2)根據2002年《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]及21世紀全國高等中醫藥院校教材《中醫內科學》[6],符合中醫肝郁脾虛、氣血瘀滯的證型標準；3)無嚴重心、肺、腎及消化道等重要臟器疾病，肝功能Child-Pugh分級為A、B級，Karnofsky評分60分以上；4)預計生存期在3個月以上，情況尚好；5)1個月內未參加過藥品臨床試驗；6)愿意接受本研究治療，依從性較好者。

1.3 病例排除標準 1)繼發性肝癌者；2)伴有心、肝、腎等重要臟器嚴重損害者；3)伴上呼吸道感染未得到控制者；4)肝細胞肝癌手術后復發者，有神經系統嚴重病變者、4周內出現消化道出血或有出血傾向性疾病患者；5)高黃疸、全身廣泛轉移、門靜脈主干完全栓塞以及終末期患者；6)肝內腫瘤播散；合并其他疾病，無法完成TACE治療；7)介入治療禁忌證者；8)妊娠或哺乳期婦女；9)估計自然生存期在2個月以下，或Karnofsky評分<60分者；10)治療觀察過程中依從性差，未能按療程用藥而無法判斷療效；或資料不全而影響療效判斷者；11)最近1個月內接受過放療、介入、化療或手術治療者。

1.4 治療方法及療程 中藥組：口服蓮龍消積方，日1劑，早晚2次分服，100 mL/次；蓮龍消積方藥物組成：半枝蓮15 g、穿山龍30 g、莪術8 g、雞內金30 g、郁金10 g、生黃芪30 g、薏苡仁30 g、生甘草6 g。制成免煎顆粒，連續口服30 d為1個療程。綜合治療組：在口服蓮龍消積方基礎上，應用欖香烯及化療藥行肝動脈栓塞術。用法用量：口服蓮龍消積方同中藥組，將化療藥物(奧沙利鉑200 mg，5-氟尿嘧啶1 000 mg，吡喃阿霉素40 mg)經股動脈緩慢推入腫瘤供血動脈后，再將欖香烯乳注射液600 mg推入。介入方法：采用改良Seldinge穿剌方法，經股動脈穿剌后將導管插入肝固有動脈或左、右肝動脈或腫瘤供血的動脈內給予灌注藥物，且與超液化碘油10 mL充分混合成乳劑栓塞。(主要器材設備:西門子數字減影機，Cordis公司的導管、導絲、穿刺針和支架、引流導管等)。介入治療前1周開始口服蓮龍消積方，連續服30 d，行1周期介入治療。化療介入組：介入用藥：奧沙利鉑200 mg，5-氟尿嘧啶1000 mg，吡喃阿霉素40 mg。介入方法同綜合治療組；療程：行1周期介入治療。各組均常規給予護肝、制酸護胃等對癥支持治療。

1.5 觀察指標及療效評價標準 主要根據患者中醫癥候積分、腫瘤標志物AFP值變化、KPS及腫瘤患者QOL來評價療效。1)中醫證候積分[5]：觀察癥狀包括肝區疼痛、乏力、消瘦、黃疸、腹脹、納差、便溏、口干口苦等。并將這些中醫證候各癥狀體征分為輕度、中度、重度，分別記以1分、3分、5分，記錄各組治療前后中醫癥候量化積分，觀察各組患者治療前后的中醫證候，中醫證候積分減分率≥70%，認定顯效，≥30%認定有效，不足30%則無效。2)腫瘤標志物AFP值變化：將AFP下降分為3種情況，即下降至正常、下降未至正常、升高。其中將下降至正常、下降未至正常作為總下降率的標準。3)KPS[7]：采用Kamofsky評分法(KPS百分法)評定，依據患者病情、能否正常活動、生活自理程度，把患者的健康狀況視為總分100分，10分一個等級。改善為提高10分以上者，穩定為治療前后變化不超過10分者，惡化為治療后下降10分以上者,其中將改善作為總改善率的標準。4)腫瘤患者QOL[8]：參照1990年中國試行的腫瘤患者生活質量評分評定，其主要依據患者食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解及配合、同事理解及配合、自身對癌癥的認識、對治療的認識、日常生活、治療不良反應及面部表情等狀況進行積分。生活質量滿分為60分，生活質量極差為<20分，差的為21～31分，一般的為31～40分，較好的為41～50分，良好的為51～60分。治療后增加10分為有效，無變化為穩定，增加20分以上為顯效，下降10分為無效。其中將顯效和有效作為總有效率的標準。

2 結果

2.1 中醫證候治療前后量化積分比較 各組與治療前比較，經t檢驗，均具有統計學意義(P<0.01)；3組治療后差值組間比較，經單因素方差分析，3組治療后組間比較差異有統計學意義(P=0.000<0.05)；中藥組、綜合治療組與化療介入組比較差異均有統計學意義(P<0.05)。說明3組均能改善肝癌患者的中醫證候，中藥組、綜合治療組對于中醫證候的改善明顯優于化療介入組。見表1。

表1 3組患者中醫證候治療前后量化積分比較(±s)

表1 3組患者中醫證候治療前后量化積分比較(±s)

組別例數治療前治療后P值前后差值組間P值中藥組4023.95±7.5313.93±6.160.00010.03±8.310.000綜合治療組4023.85±8.4212.08±8.390.00011.78±6.31化療介入組4524.29±7.3118.33±7.190.0005.96±3.46

2.2 AFP值治療后變化情況比較 3組治療后AFP值比較,經卡方檢驗，差異有統計學意義(P=0.007<0.05)。3組組間進行兩兩比較，綜合治療組與中藥組、化療介入組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，提示中藥組具有降低AFP值的效果，綜合治療組降低AFP值明顯優于中藥組及化療介入組。見表2。

表2 3組患者AFP治療后變化情況比較[(n)%]

2.3 KPS評分改善療效比較 3組患者KPS評分療效比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義(P<0.01)。3組進行兩兩比較，表明中藥組、綜合治療組與化療介入組比較差異均有統計學意義(P<0.016 7)，提示中藥組、綜合治療組提高患者體能的療效明顯優于化療介入組。見表3。

2.4 生活質量QOL評分療效比較 3組QOL評分療效比較，經秩和檢驗，差異有統計學意義(P=0.002<0.05)。3組進行兩兩比較，中藥組、綜合治療組與化療介入組比較差異均有統計學意義(P<0.05)，表明中藥組和綜合治療組對中晚期原發性肝癌患者生活質量的改善均優于化療介入組，綜合治療組改善最佳。見表4。

表3 3組患者KPS評分改善療效比較[(n)%]

3 討論

在古今醫家對肝癌病因病機認識的基礎上，結合對文獻資料的研究總結，我們認為肝脾功能失調，肝郁脾虛是肝癌形成的基礎。肝主疏泄，喜條達而惡抑郁，肝氣不舒、郁結犯脾可致脾氣虛，脾虛運化失司，日久則氣血瘀滯、邪毒蘊結于肝臟而成癌腫；且癌腫進一步發展日久耗傷正氣，正不遏邪又進一步助長了癌腫的發展，故中晚期原發性肝癌病理總屬本虛標實、虛實夾雜，虛實互為因果，病機以肝郁脾虛、氣血瘀滯為主，而瘀血阻滯貫穿肝癌發生發展的始終。

表4 3組患者QOL評分療效比較[(n)%]

基于肝癌本虛標實的病理屬性，肝郁氣滯、血瘀、邪毒的病理因素[9]，我們確立了扶正祛邪的治療原則，活血化瘀，健脾疏肝，解毒消積的治療方法。篩選并制定了蓮龍消積方，評價其改善中晚期原發性肝癌患者中醫證候、肝功能、AFP值及生活質量的療效。通過觀察蓮龍消積方對125例中晚期原發性肝癌患者生活質量的改善情況，研究表明蓮龍消積方能夠有效緩解中晚期原發性肝癌患者臨床癥狀、改善AST及ALT、提高體能、改善生活質量。

蓮龍消積方主要由半枝蓮、穿山龍、莪術、生黃芪、雞內金、郁金、薏苡仁、生甘草組成。蓮龍消積方中以半枝蓮為君藥，其辛苦寒，入肝腎經，活血化瘀，解毒止痛可以促進肝積腫塊縮小、消散，緩解肝區疼痛。黃芪甘溫善入脾胃，為補中益氣之要藥，通過補氣而達到生血、生津之效，從而扶助正氣，改善肝積患者體力狀況。穿山龍入肝經，活血通絡；莪術為苦泄辛散溫通之品，為化瘀要藥，活血之力甚強，既能破血散瘀、消癥化積，又能行氣止痛，二藥相須為用增強半枝蓮活血化瘀止痛之效。郁金辛苦寒，主入肝膽經，味辛能行能散，其活血止痛功效能進一步增強半枝蓮、莪術之力，又兼以行氣解肝氣之郁結，暢情志之條達。薏苡仁甘淡，主入脾胃經，《本草綱目》有曰：“薏苡仁，陽明藥也，能健脾益胃。”肝積之本虛以脾氣虧虛為主，或肝郁犯脾而致脾氣虛，故益氣健脾為治療肝積所必不可少的措施，薏苡仁健脾滲濕，一方面能夠加強黃芪益氣健脾功用，一方面滲濕避免痰濕內生而加重腫塊凝聚。雞內金寬中健脾，消食磨胃，促進消食化積，增強食欲。甘草味甘，熟則能補，生則能通，既能補脾益氣，又能清熱解毒，用之調和諸藥，緩急止痛。全方具有活血化瘀、健脾疏肝、解毒消積之功。

蓮龍消積方改善肝癌患者生活質量取得療效的機制可能有以下2點：1)基于中晚期原發性肝癌本虛標實、虛實夾雜的病理屬性及肝郁脾虛、氣血瘀滯的病機特點，在辨病與辨證相結合原則的指導下，確立的蓮龍消積丸契合肝癌的病因病機和發生發展的規律，以活血化瘀，解毒消積、健脾疏肝為主，并根據患者具體臨床癥狀，隨證加減，從整體上緩解病情發展，改善提高患者生活質量；2)中藥現代藥理研究表明多種中藥具有抗腫瘤、提高機體免疫功能及保護肝功能的作用，蓮龍消積方中所選用的半枝蓮、黃芪、莪術、薏苡仁等藥可通過抑制肝癌細胞生長、誘導細胞凋亡分化及調節免疫等多種機制達到抗腫瘤、調節免疫及保護肝臟功能的目的。

蓮龍消積方治療原發性肝癌的臨床應用，表明了中醫藥能夠較好地提高肝癌患者的生活質量，對于肝癌治療有積極意義，體現了中醫辨證論治、辨證與辨病相結合的治療優勢，其臨床療效我們仍在進一步深入研究。

[1]儲真真,馮久桓,陳歷宏,等.中醫藥治療原發性肝癌研究進展[J].中醫學報,2013,28(10):1446-1448.

[3]劉蒙,董衛國.原發性肝癌非手術治療的研究進展[J].世界華人消化雜志,2009,17(12):1224-1228.

[3]李征,米登海,楊克虎,等.介入化療栓塞術聯合熱療治療原發性肝癌的Meta分析[J].中國循證醫學雜志,2012,12(6):672-678.

[4]中華人民共和國衛生部.原發性肝癌診療規范(2011年版)[S].臨床腫瘤學雜志,2011,16(10)：929-946.

[5]鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[S].北京：中國醫藥科技出版社,2002:208-216.

[6]田德祿.中醫內科學[M].北京：人民衛生出版社,2002:384.

[7](美)亞伯拉罕.貝塞斯達臨床腫瘤學手冊[M].北京：科學出版社,2012:875.

[8]孫燕.癌癥三階梯止痛指導原則[M].2版.北京:北京醫科大學出版社,2002:100-101.

[9]儲真真,陳信義.六味地黃丸變方治療中晚期肝癌之我見[J].中華中醫藥雜志,2013,27(6):1340-1342.

(2015-11-23收稿 責任編輯：洪志強)

Evaluation of Clinical Efficacy of Lotus Dragon Eliminating Tumor Prescription on Improving Living Quality of Patients with Middle-late Primary Liver Cancer(PLC)

Chu Zhenzhen1,Huang Zhuxiao3,Li Xi3,Chen Lihong2, Chen Zhengguang1, Hu Zhenhua2,Cai Zhiqiang2,Tang Aijun2，Wang Jia3, Feng Yongjia3,Shan Beibei3

(1TheOncologyDepartmentintheFirstAffiliatedHospitalofBeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100700,China; 2TheOncologyDepartmentinthePeople’sHospitalofYueluDistrictinChangshaCity,Changsha410000,China; 3MasterdegreecandidateofDongzhimenHospitalofBeijingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Beijing100700,China)

Objective:To observe the effect of Lotus dragon eliminating tumor prescription on improving living quality of patients with middle-late primary liver cancer(PLC),discuss the effect mechanism of traditional Chinese medicine(TCM) treatment of liver cancer,and explore the most effective treatment method of liver cancer.Methods: Using open and comparative trial,middle-late PLC,were randomly divided into three groups,namely Lotus dragon eliminating tumor prescription group(40cases), lotus dragon eliminating tumor prescription combined elemiene and chemotherapy drugs intervention group (40cases),Singly western medicine chemotherapy drugs intervention group (40cases).A treatment course of thirty days was count as an observation period.The TCM syndrome integral and AFP value change of three groups before and after treatment were observed and analyzed statistically, as well as liver function, Physical status(KPS) score,Tumor patients’ quality of life QOL score.Results: In the improvement of traditional Chinese medicine syndrome、the comparison of KPS score and the comparison of QOL score , the effective rate of Comprehensive treatment group and the TCM group were superior to the chemotherapy interventional group,the difference has statistical significance(P<0.05); The effective rate of Comprehensive treatment group to reduce the AFP was superior to the TCM group and chemotherapy interventional group, the difference has statistical significance(P<0.05).Conclusion: Lotus dragon eliminating tumor prescription can ease the clinical symptoms of middle-late stage primary liver cancer patients, AST and ALT value, enhance physical fitness and improve the quality of life.

Lotus dragon eliminating tumor prescription; Quality of life; Middle-late primary liver cancer

湖南省中醫藥科技計劃基金項目(編號：201285)

儲真真(1962.02—),女,博士,主任醫師,教授,碩士研究生導師,研究方向：主要從事中醫藥治療腫瘤血液病臨床與實驗研究，E-mail：chuen111@sina.com

R273

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10.3969/j.issn.1673-7202.2016.01.025