他克莫司聯合激素治療激素抵抗型腎病綜合征臨床療效評價

李青

(遼寧省沈陽市蘇家屯區中醫醫院，遼寧 沈陽 110101）

他克莫司聯合激素治療激素抵抗型腎病綜合征臨床療效評價

李青

(遼寧省沈陽市蘇家屯區中醫醫院，遼寧 沈陽 110101）

目的 探討他克莫司聯合激素治療激素抵抗型腎病綜合征（SRNS）的臨床療效。方法 選取醫院接受治療的激素抵抗型腎病綜合征患者20例，采用他克莫司聯合激素治療，觀察治療前、治療后1，3，6個月患者的各項臨床指標變化，并記錄不良反應發生情況。結果 與治療前比較，治療后1，3，6個月24 h尿蛋白定量明顯降低，血白蛋白明顯升高，3，6個月總膽固醇、三酰甘油明顯降低，差異有統計學差異（P＜0.05）；肝腎功能、血糖水平未發生明顯改變，均在正常范圍內；治療后3個月和6個月總有效率達95.00%，治療6個月總治愈率達25.00%；不良反應均較輕微，患者可以耐受。結論 他克莫司聯合激素治療SRNS可在短期內獲得較好療效，同時不良反應較輕。

激素抵抗型腎病綜合征；他克莫司；激素

難治性腎病綜合征占原發性腎病綜合征的30%～50%，激素抵抗型腎病綜合征（steroid－resistantnephrotic syndrome，SRNS）是指采用足量激素治療8～12周癥狀仍無改善的難治型腎病綜合征，其對激素反應性差，臨床效果不佳，導致患者的腎臟損害進行性加重。免疫抑制劑如環磷酰胺、環孢素A等在SRNS的治療中扮演重要角色，臨床多采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑的治療方案，但治療效果不佳，不良反應較多，復發率高。他克莫司作為一種新型免疫抑制劑，具有免疫抑制作用更強、不良反應更輕的特點，治療窗較窄，需定期監控血藥濃度，以獲得更好的治療效果。我院應用他克莫司聯合激素治療SRNS，本研究中對其臨床療效及不良反應發生情況進行初步評價。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：均符合腎病綜合征臨床診斷標準[1]。 1）大量蛋白尿（≥3.5 g／24 h）；2）低清蛋白血癥（血白蛋白≤30 g／L）；3）水腫；4）高脂血癥；5）脂肪尿。其中1）和2）為必要條件。同時，所有入選患者經標準糖皮質激素治療8～12周仍未見癥狀緩解。

病例選擇：選擇在我院接受治療的SRNS患者20例，男11例，女9例；年齡20～65歲，平均（38.50±6.30）歲；單激素治療6例，激素＋環磷酰胺5例，激素＋環孢素A 3例，激素＋環磷酰胺＋雷公藤5例，激素＋來氟米特1例；治療3～24個月，效果不佳。

1.2 治療方法

停用環磷酰胺、環孢素A、雷公藤等免疫抑制劑，改用他克莫司聯合激素治療。

他克莫司：安斯泰來制藥（中國）有限公司生產，商品名普樂可復。初始劑量為0.05～0.10 mg／（kg·d），2次／日，空腹口服。治療1周后開始每2周監測他克莫司的血藥濃度，根據病情和血藥濃度調整劑量，維持血藥濃度在5～10 μg／L，連續治療24周。

激素治療：潑尼松片1 mg／(kg·d)，口服，用藥8周后按每周減量10%逐漸減少劑量，至0.4 mg／(kg·d)，改為隔日口服，連續服用2個月，繼續每周減量10%至維持量，治療至24周。同時，給予一般治療，清淡飲食，根據患者情況進行抗凝、降壓、利尿、調脂等對癥治療。

1.3 觀察指標與療效判定標準

記錄更換治療方案前和更換后1，3，6個月的主要臨床指標。一般情況：水腫和血壓；生化指標：尿常規、尿蛋白定量和血常規；肝功能：丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉移酶（AST）；腎功能：尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）；血脂：總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）；血糖。

完全緩解:腎功能恢復正常，24 h尿蛋白定量小于0.3 g，血白蛋白(ALB)＞35 g／L，SCr正常；部分緩解：24 h尿蛋白定量0.5～3.0 g，ALB＞30 g／L，SCr正常；無效：上述實驗室指標無明顯改善或加重。總有效＝完全緩解＋部分緩解，總治愈率為完全緩解率。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0軟件進行統計學處理，計量資料以均數±標準差（s）表示，采用 t檢驗；計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效

治療3個月后，20例患者中有1例完全緩解，18例部分緩解，總有效率為95.00%；治療6個月后，5例完全緩解，14例部分緩解，總有效率為95.00%，治療6個月的總治愈率為25.00%，高于治療3個月的5.00%。結果見表1。

2.2 臨床指標

經過他克莫司聯合激素治療，20例患者治療后1，3，6個月24 h尿蛋白測定結果明顯低于治療前（P＜0.05），ALB明顯升高（P＜0.05），3，6個月TC和TG結果均明顯低于治療前（P＜0.05）。治療前后，患者血糖值、肝腎功能、血壓值等指標無明顯差異，均在正常范圍內。結果見表2。

表1 他克莫司聯合激素治療的臨床療效[例（%），n＝20]

表2 20例患者的主要臨床指標檢測結果（s，n＝20）

表2 20例患者的主要臨床指標檢測結果（s，n＝20）

注：與治療前相比， P＜0.05。

項目生化指標 24 h尿蛋白定量（g／L）ALB(g／L)血脂水平 TC(mmol／L) TG(mmol／L)血糖（mmol／L）肝功能 ALT（U／L）AST（U／L）腎功能 BUN(mmol／L) SCr( mol／L)治療6個月0.68±0.26 36.06±5.88 4.01±0.71 1.61±0.50 5.47±1.60 24.44±10.12 17.70±8.48 5.34±2.35 99.68±25.72治療前4.77±1.98 21.45±6.54 10.28±1.88 3.78±1.22 5.39±1.10 19.45±8.90 22.45±10.78 5.17±1.17 98.93±33.50治療1個月2.45±1.12 30.77±4.89 8.27±2.88 3.32±1.09 5.46±1.83 22.67±11.23 18.57±9.67 5.88±1.68 102.60±27.59治療3個月1.67±0.89 35.22±7.68 4.78±1.80 2.39±0.78 5.50±1.39 20.88±11.66 20.73±10.20 4.90±2.10 103.59±26.68

2.3 不良反應

20例患者中，僅有1例出現輕度胃腸道不良反應（惡心）；1例出現血糖升高，經飲食控制后緩解，無需藥物治療；1例出現ALT升高，1例出現SCr升高，經調整他克莫司口服劑量后癥狀緩解。未出現其他不良反應。

3 討論

腎病綜合征是一種自身免疫性疾病，腎小球濾過膜對血漿蛋白的通透性增高，以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高血脂及不同程度水腫為主要特征，并伴有一系列并發癥的臨床癥候群[2]。糖皮質激素仍是目前治療腎病綜合征的首選藥物，大部分患者對激素敏感，但仍有部分患者存在激素抵抗。

SRNS多采用激素聯合免疫抑制劑治療，常用的免疫抑制劑包括環磷酰胺、環孢素A、來氟米特等，存在治療效果不理想或副作用較大等問題[3]。而患者長期使用激素和免疫抑制劑，可誘發嚴重感染、急性腎功能衰竭等嚴重并發癥，可威及患者生命。目前，SRNS臨床治療仍然非常棘手，急需更為安全有效的藥物。

他克莫司與環孢素A同屬鈣調磷酸酶抑制劑。他克莫司主要通過抑制胞內活化T淋巴細胞核轉錄因子入核，從而阻斷T細胞活化與增殖，抑制多種細胞因子的轉錄，發揮強大的免疫抑制作用[4－5]。同時，他克莫司還可以保護腎小球足細胞，減少足細胞損傷，減少蛋白尿的形成[6－7]。與激素聯用，他克莫司可通過加強糖皮質激素受體的親和力和細胞內受體的應答以增加激素的免疫抑制作用[8－9]。與環孢素A相比，他克莫司免疫抑制作用更強，為環孢素A的10～100倍，且肝、腎毒性更小[10]。對于激素聯合其他免疫抑制劑效果不佳的腎病綜合征患者，使用他克莫司聯合激素仍有較好療效[11－12]。但其治療窗較窄、個體差異大，臨床應用時需要隨時觀測血藥濃度，根據血藥濃度和不良反應發生情況調整服藥劑量。他克莫司主要常見不良反應包括肝腎損害、神經毒性、高血壓、血糖升高、胃腸道反應、感染等，其中腎毒性的發病率約為17%，神經毒性為20%，并以震顫最常見[13]，高血壓為30%，糖尿病為10% ～20%[14]。與其他免疫抑制劑比較，他克莫司的肝腎損害、胃腸道不良反應發生率較低，其他不良發應發生率相當，但更容易引起糖耐量異常[15]。合理控制他克莫司的血藥濃度，個體化用藥可有效減輕他克莫司腎毒性等不良反應的發生[16]。同時，減量或停藥可能導致病情復發，個體化治療，階梯遞減給藥劑量可減少疾病復發率[17]。

本研究結果顯示，他克莫司聯合糖皮質激素治療SRNS療效較好，治療3個月和6個月患者總有效率均達95.00%，治療6個月總治愈率達25.00%。治療1個月，患者24 h蛋白尿出現明顯降低，ALB明顯升高；治療3個月時，TC，TG均出現明顯降低，說明他克莫司聯合糖皮質激素治療SRNS癥狀緩解時間短，緩解率高。患者不良反應發生情況均較輕微，通過飲食調整或他克莫司口服劑量均可緩解，患者基本可以耐受，不影響進一步治療，未發生嚴重的不可逆損害。

綜上所述，他克莫司聯合糖皮質激素治療SRNS短時間療效較好，且不良反應較輕。但本研究觀察樣本量有限，不能完全反映該治療方法的的長期療效、使用安全性及復發情況，尚需進一步深入觀察。

[1]Lerma Ev，Berns JS，Nissenson AR.腎臟病與高血壓最新診斷與治療[M].陳香美，譯 .北京:人民軍醫出版社，2012: 255－258.

[2]陳灝珠，林果為，王吉耀.實用內科學[M].北京:人民衛生出版社，2013：1 203－1 215.

[3]Mitarai T.Immunosuppressive therapies for refractory nephrotic syndrome[J].Nihon Jinzo Gakkai Shi，2010，52(7):924－927.

[4]Westhoff TH，vander Giet M.Tacrolimus in the treatment of idiopathicnephritic syndrome[J].Expert Opin Investig Drugs，2007， 16(7):1 099－1 110.

[5]Taylor DO.Cardiac transplantation:drug regimens for the 21st century[J].Ann Thorac Surg，2003，75(6):S72－S78.

[6]Nonaka K，Ubara Y，Suwabe T，et al.Intractable membranous lupus nephritis showing selective improvement of subepithelial deposits with tacrolimus therapy:a case report[J].Clin Nephrol，2013，80(2):140－145.

[7]Faul C，Donnelly M，Merscher－Gomez S，et al.The actin cytoskeleton of kidney podocytes is a direct target of the antiproteinuric effect of cyclosporine A[J].Nat Med，2008，14(9):931－938.

[8]Ning YM，Sánchez ER.Potentiation of glucocorticoid receptormediated gene expression by the immunophilin ligands FK506 and rapamycin[J].J Biol Chem，1993，268(9):6 073－6 076.

[9]Davies TH，Ning YM，Sánchez ER.Differential control of glucocorticoid receptor hormone－binding function by tetratricopeptide repeat(TPR) proteinsand the immunosuppressive ligand FK506[J].Biochemis－try，2005，44(6):2 030－2 038.

[10]Gulati S，Prasad N，Sharma PK，et al.Tacrolimus：a new therapy for steroid－resistant nephrotic syndrome in children[J].Nephrol Dial Transplant，2008，23(3):910－913.

[11]Li X，Li H，Ye H，et al.Tacrolimus therapy in adults with steroid－and cyclophosphamide－resistant nephrotic syndrome and normal or mildly reduced CFR[J].Am J Kidney Dis，2009，54(1):51－58.

[12]Chen W，Liu Q，Liao Y，et al.Outcomes of tacrolimus therapy in adults with refractory membranous nephrotie syndrome:a prospective，multicenter clinical trial[J].Am J Med Sci，2013，345(2):81－97.

[13]Pirsch JD，Miller J，Deierhoi MH，et al.A comparion of tacrolimus(FK506)and cyclosporine for immunosuppression after cadaveric renal transplantation[J].Transplantation，1997，63(7): 977.

[14]Mayer AD，Dmitrewski J，Squifflet JP，et al.Multicenter randomized trial comparising tacrolimus(FK506)and cyclosporine in the prevention of renal allograft rejection:a report of the European Tacrolimus Multicenter Renal Study Group[J].Transplantation，1997，64(3):436.

[15]陳超陽，盛曉燕，周 穎，等.他克莫司治療原發性腎病綜合征的療效和安全性的 Meta分析[J].中國新藥雜志，2015，24(1):64－73.

[16]Undre NA，Stevenson P，Schafer A.Pharmacokinetics of tacrolimus:clinically relevant aspects[J].Transplant Proc，1999，31(7A):21s.

[17]Yuan H，Liu N，Sun GD，et al.Effect of Prolonged Tacrolimus－Treatment in Idiopathic Membranous Nephropathy with Nephrotic Syndrome[J].Pharmacology，2013，91(5－6):259－266.

Tacrolimus Combined with Glucocorticoid Therapy in Treating Steroid－Resistant Nephrotic Syndrome

Li Qing
(Sujiatun District Hospital of traditional chinese medicine,Shenyang,Liaoning,China 110101)

Objective Toinvestigatetheclinical efficacy and safety oftacrolimus combined with glucocorticoid therapy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome.Methods 20 patients with steroid－resistant nephrotic syndrome were enrolled and received combination therapy of tacrolimus and glucocorticoid.The indicators were tested before treatment and 1,3,6 months later.Main outcome measure:the 24 h urinary protein excretion,plasma albumin(Alb)blood urea nitrogen(BUN),serum creatinine(Scr),total cholesterol(TC), triglyceride(TG),Alanine transaminase(ALT),Aspartate Aminotransferase(AST),blood sugar.The treatment efficacy is evaluated and the occurrence of adverse reactions was recorded.Results Compared with pre－therapy,after 1,3,6 months′treatment,the 24 h urinary protein excretion was reduced and the Alb was increased significantly(P＜0.05);after 3,6 months′treatment,the TC and TG decreased significantly(P＜0.05).The ALT,AST,BUN,Scr,blood sugar didn′t change obviously between before and after the treatment.At the end of 3,6 months,the total effective rate was 95.00%;at the end of 6 month,the total cure rate was 25.00%.Adverse reactions were all mild,and the patient can be tolerated.Conclusion Tacrolimus combined with glucocorticoid has a good efficacy in treating steroid－resistant nephrotic syndrome with no severe adverse reactions occurred.

steroid－resistant nephrotic syndrome;tacrolimus;glucocorticoid

R969.4；R979.5

A

1006－4931(2016)21－0040－03

李青（1969－），女，大學本科，副主任醫師，主要從事腎內科疾病診療，（電子信箱）2827453561＠qq.com。

2016－07－11)