非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥對(duì)炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

張洋

（中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100841)

非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥對(duì)炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響

張洋

（中國(guó)人民解放軍海軍總醫(yī)院，北京 100841)

目的 探討非布司他用于治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥對(duì)炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響。方法 選擇2013年6月至2014年12月收治的痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀察組，各30例。對(duì)照組患者給予別嘌呤醇300 mg口服治療，每次100 mg，3次／日；觀察組患者給予非布司他80 mg口服治療，每次80 mg，1日／次，療程均為24周。觀察兩組患者臨床癥狀及體征，評(píng)估治療效果，檢測(cè)治療前后兩組患者血清白細(xì)胞介素1 （IL－1 ）、IL－6、腫瘤壞死因子－ （TNF－ ）、內(nèi)皮素－1（ET－1）水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，兩組患者總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平較治療前均明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組IL－1 及IL－6水平下降更顯著（P＜0.05），但TNF－ 水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者ET－1水平均下降，且觀察組比對(duì)照組下降更明顯（P＜0.05）；治療期間兩組患者的不良反應(yīng)均為一過(guò)性，發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論 非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥能有效降低患者的高尿酸狀態(tài)，抑制炎癥因子表達(dá)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，且不良反應(yīng)較少，安全性較高。

非布司他；別嘌呤醇；痛風(fēng)；高尿酸血癥；炎癥狀態(tài)；內(nèi)皮細(xì)胞功能

痛風(fēng)是由單鈉尿酸鹽沉積導(dǎo)致的晶體相關(guān)性關(guān)節(jié)病，主要臨床表現(xiàn)包括急性發(fā)作性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)石性慢性關(guān)節(jié)炎等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致關(guān)節(jié)殘疾和腎功能不全，對(duì)患者的生活質(zhì)量造成很大影響[1]。高尿酸血癥是血液中尿酸水平超出正常范圍的一種機(jī)體狀態(tài)，是痛風(fēng)最重要的生化基礎(chǔ)，但不足以導(dǎo)致發(fā)生痛風(fēng)，只有當(dāng)尿酸鹽在機(jī)體組織中沉積造成損害時(shí)才出現(xiàn)痛風(fēng)。體內(nèi)尿酸鹽沉積時(shí)常伴有白細(xì)胞的聚集，發(fā)生感染或有大量細(xì)胞死亡時(shí)，釋放出尿酸鹽沉淀形成結(jié)晶，作為內(nèi)源性炎癥刺激物引起關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)，出現(xiàn)關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛等臨床表現(xiàn)[2]，因此控制血尿酸水平對(duì)于治療痛風(fēng)及高尿酸血癥具有重要的臨床意義。別嘌呤醇是次黃嘌呤類似物，可以抑制尿酸合成[3]，緩解痛風(fēng)。別嘌呤醇抑制其他酶，導(dǎo)致部分患者服用后出現(xiàn)相應(yīng)的不良反應(yīng)。非布司他作為一種新型降尿酸藥物[4]，目前可以肯定的是其對(duì)尿酸生成有抑制作用，但對(duì)患者炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的相關(guān)性報(bào)道較少。為此，筆者就醫(yī)院收治的痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者進(jìn)行相關(guān)研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

診斷標(biāo)準(zhǔn)：痛風(fēng)及高尿酸血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2011年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）大會(huì)中修訂的診治指南[5]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合痛風(fēng)診斷、分期標(biāo)準(zhǔn)；血清尿酸不低于480 μmol／L；患者自愿入組，并簽署知情同意書(shū)，且能遵守研究方案。

病例選擇與分組：選取 2013年 6月至 2014年12月收治的非急性發(fā)作期痛風(fēng)伴高尿酸血癥患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各30例。對(duì)照組中，男19例，女11例；平均年齡（55.45±10.09）歲；平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）為（24.98±2.58）kg／m2；尿酸水平（632.13±92.68）μmol／L；合并高血壓8例，糖尿病5例，高脂血癥4例。觀察組中，男16例，女14例；平均年齡（54.39±9.11）歲；平均BMI（24.87±1.89）kg／m2；尿酸水平（630.23±90.67）μmol／L；合并高血壓9例，糖尿病5例，高脂血癥5例。兩組患者的性別、年齡、BMI、平均尿酸水平、并發(fā)癥及疾病分期等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予別嘌醇片（上海信誼萬(wàn)象藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020334，規(guī)格為每片100 mg）口服治療，3次／日，每次100 mg；觀察組患者給予非布司他片（江蘇萬(wàn)邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20130058，規(guī)格為每片40 mg）口服治療，1次／日，每次80 mg；兩組療程均為24周。治療期間，若出現(xiàn)痛風(fēng)急性發(fā)作則給予秋水仙堿治療。根據(jù)病情對(duì)合并癥進(jìn)行對(duì)癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療過(guò)程中按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)定期檢測(cè)肝功能、腎功能、血脂、血糖、血常規(guī)、尿常規(guī)。采用生化試驗(yàn)方法檢測(cè)肝功能、腎功能，血脂、血糖水平。采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測(cè)定患者血清腫瘤壞死因子－α(TNF－α)、白細(xì)胞介素1β（IL－1β）、白細(xì)胞介素6（IL－6）及內(nèi)皮素－1（ET－1）水平變化情況。比較兩組患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的變化，記錄治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效為臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，血尿酸明顯下降，男＜350 μmol／L，女＜300 μmol／L，或血尿酸較治療前下降大于35%，且痛風(fēng)發(fā)病次數(shù)明顯減少；有效為臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，關(guān)節(jié)功能有所改善，血尿酸水平男350～417 μmol／L，女300～357 μmol／L，或血尿酸較治療前下降大于20%，且痛風(fēng)發(fā)病次數(shù)有所減少；無(wú)效為臨床癥狀無(wú)明顯變化，血尿酸無(wú)下降或下降小于20%。以前兩者合計(jì)為總有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（s）表示，采用 t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

物理思想的建立與物理方法訓(xùn)練的重要途徑是講解物理習(xí)題。講解習(xí)題要注意解題思路和解題方法的指導(dǎo)，有計(jì)劃地逐步提高學(xué)生分析解決物理問(wèn)題的能力。講解習(xí)題時(shí)，要把重點(diǎn)放在物理過(guò)程的分析，并把物理過(guò)程圖景化，讓學(xué)生建立正確的物理模型，形成清晰的物理過(guò)程。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝30]

2.2 炎癥狀態(tài)及血管內(nèi)皮細(xì)胞功能

治療前，兩組患者的IL－1β，IL－6，TNF－α水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者3項(xiàng)炎性因子指標(biāo)均有改善，比治療前均有下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且觀察組患者的 IL－1β，IL－6水平比對(duì)照組下降程度更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），TNF－α水平組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者ET－1水平均下降，且觀察組比對(duì)照組下降更明顯，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

對(duì)照組出現(xiàn)1例肝功能輕度異常，1例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2／30）；觀察組出現(xiàn)1例肝功能輕度異常，1例惡心癥狀，不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.67%（2／30）。均為一過(guò)性不良反應(yīng)，未影響后續(xù)治療，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

痛風(fēng)發(fā)病與機(jī)體內(nèi)嘌呤代謝紊亂及尿酸排泄減少有關(guān)[7]。高尿酸的沉積對(duì)于患者的關(guān)節(jié)創(chuàng)傷是長(zhǎng)期的，會(huì)導(dǎo)致患者關(guān)節(jié)炎的反復(fù)頻繁發(fā)作；除了對(duì)關(guān)節(jié)的創(chuàng)傷，高尿酸的沉積還會(huì)造成尿酸鹽腎病、尿路結(jié)石等發(fā)生；同時(shí)，痛風(fēng)常伴有高脂血癥、高血壓，已被認(rèn)為是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，須及早作出診斷與治療[8]。

表2 兩組患者治療前后IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平比較(s，ng／L，n＝30)

表2 兩組患者治療前后IL－1 ，IL－6，TNF－ 水平比較(s，ng／L，n＝30)

注：與本組治療前相比， P＜0.05；與對(duì)照組治療后相比，＃P＜0.05。

IL－1 IL－6 TNF－ ET－1組別對(duì)照組觀察組治療后30.31±7.16 27.37±6.19＃治療前51.53±3.12 51.79±2.51治療后49.36±2.16 46.23±2.11＃治療前49.12±3.51 48.96±3.12治療后38.13±1.16 33.15±2.06＃治療前57.53±3.65 57.12±1.88治療后41.22±1.06 39.37±0.98治療前49.03±12.15 49.31±15.11

血管內(nèi)皮細(xì)胞是血管內(nèi)膜的一層細(xì)胞群，可減少血管通透性、調(diào)節(jié)血管平滑肌功能、抗血栓等。研究表明，高尿酸血癥會(huì)引起血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷并導(dǎo)致一系列炎性反應(yīng)[9]。痛風(fēng)患者尿酸鹽結(jié)晶在關(guān)節(jié)中不斷沉積，吞噬細(xì)胞、白細(xì)胞會(huì)對(duì)尿酸鹽結(jié)晶進(jìn)行吞噬，細(xì)胞溶酶體等細(xì)胞器會(huì)被不斷破壞，進(jìn)而釋放出蛋白水解酶、激肽、組胺、趨化因子等，導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷，釋放炎癥因子[10]。正常成人體內(nèi)TNF－α含量較低，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷時(shí)其濃度會(huì)明顯變化[11]。IL－6是另一種與炎癥高度相關(guān)的細(xì)胞因子，不僅是肝臟合成C反應(yīng)蛋白的強(qiáng)誘導(dǎo)劑，同時(shí)濃度升高的IL－6又可促進(jìn)巨噬細(xì)胞釋放TNF－α等，形成惡性循環(huán)[12]。IL－1β在痛風(fēng)患者尿酸鈉晶體沉積組織的炎癥作用中具有重要作用，IL－1β能誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解，且在關(guān)節(jié)炎疾病的軟骨破壞中具有重要作用，所以痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞分泌的IL－1β，IL－6，TNF－α等多種細(xì)胞因子與巨噬細(xì)胞和軟骨細(xì)胞相互作用。這一病理過(guò)程是在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎后期對(duì)軟骨造成破壞的一個(gè)重要因素[13]。

非布司他是一種非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，具有強(qiáng)力迅速降低機(jī)體血尿酸濃度的作用[14]。生物利用度較高，食物及抗酸藥不會(huì)明顯影響藥物吸收作用。與臨床常用抑酸藥別嘌醇不同的是，其結(jié)構(gòu)為非嘌呤類似物，對(duì)嘌呤或嘧啶代謝過(guò)程中產(chǎn)生的酶類相對(duì)作用更小，可避免不良反應(yīng)發(fā)生[15]。非布司他具有顯著的降低尿酸水平的作用，而對(duì)機(jī)體的炎癥狀態(tài)與血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的影響關(guān)注較少。

在本研究中，觀察組臨床總有效率為83.33%，對(duì)照組為80.00%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，兩組IL－1β，IL－6，TNF－α水平較治療前明顯下降（P＜0.05），且觀察組IL－1β和IL－6水平較對(duì)照組下降更顯著（P＜0.05），但TNF－α水平組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療期間，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且均為一過(guò)性，未影響治療。治療后，兩組患者的ET－1水平均下降，且觀察組下降更明顯（P＜0.05）。

綜上所述，非布司他治療痛風(fēng)伴高尿酸血癥能有效降低患者的高尿酸狀態(tài)，抑制炎癥因子表達(dá)，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，且臨床不良反應(yīng)較小，安全性較高。但本研究樣本量較少，隨訪時(shí)間較短，仍需進(jìn)一步研究。

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Effects of Febuxostat on Inflammatory Status and Vascular Endothelial Cell Function of Gout with Hyperuricemia

Zhang Yang
(Navy General Hospital of Chinese People′s Liberation Army,Beijing,China 100841)

Objective To investigate the effect of febuxostat on the inflammatory state and the function of vascular endothelial cells in the treatment of gout with hyperuricemia.Methods 60 cases of gout with hyperuricemia from June 2013 to December 2014 were selected and randomly divided into the control group and the observation group,30 cases in each group.The control group received 300 mg of allopurinol oral treatment,100 mg／times,tid;the observation group received 80 mg of febuxostat oral treatment,80 mg／times, qd.Treatment period of both groups lasted for 24 weeks.The clinical symptoms and signs were observed,the treatment effect was evaluated,the levels of serum interleukin 1 β(IL－1β),interleukin 6(IL－6)serum tumor necrosis factor－α(TNF－α)and endothelin－1 (ET－1)before and after treatment in the two groups were detected,and the incidence of adverse reactions were recorded.Results After treatment,There was no significant difference between the two groups in the total effective rate(P＞0.05);the levels of IL－1β, IL－6 and TNF－α in the two groups were significantly lower than those before treatment(P＜0.05),and the decrease of IL－1βand IL－6 in the observation group was more significant(P＜0.05),with no statistically significant difference of TNF－α between the two groups(P＞0.05);the levels of ET－1 in the two groups were significantly lower than those before,and the decrease in the observation group was more significant(P＜0.05).The adverse reactions in the two groups were all transient,and there was no significant difference in the incidence rate of adverse reactions between the two groups during the treatment(P＞0.05).Conclusion Febuxostat in the treatment of gout with hyperuricemia can effectively decrease the hyperuricemia,inhibit the expression of inflammatory factors and improve the function of vascular endothelial cells.The adverse reactions are less and the safety is higher.

febuxostat;allopurinol;gout;hyperuricemia;inflammatory state;endothelial cell function

R969.4；R971＋.1

A

1006－4931(2016)21－0049－03

2016－03－10；

2016－07－11)