硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓有效性和安全性的Meta分析

魏曉紅，張宇驕，李愛玲，傅曉冬

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·醫學循證·

硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓有效性和安全性的Meta分析

魏曉紅，張宇驕，李愛玲，傅曉冬

目的 采用Meta分析評價硫酸鎂聯合川芎嗪對比硫酸鎂單藥治療妊娠期高血壓的有效性及安全性，為臨床用藥決策提供循證證據。方法 計算機檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普期刊資源整合服務平臺、中國學位論文全文數據庫、Cochrane Library、PubMed、EMBase、OVID、EBSCO等數據庫，篩選研究組采用硫酸鎂聯合川芎嗪，對照組僅采用硫酸鎂治療妊娠期高血壓的相關文獻，檢索年限均從建庫至2015年12月。閱讀文獻摘要及全文篩選文獻，提取歸納所需資料，包括第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、療程、結局指標，以及隨機方法、分配隱藏及盲法、其他偏倚來源等；按Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)的質量評價標準表格對納入文獻進行質量評價。采用RevMan 5.3軟件分析兩組總有效率、產后出血發生率、新生兒窒息發生率、胎兒宮內窘迫發生率及不良反應發生率。結果 共納入16篇文獻，共1 369例患者，對照組683例，研究組686例。13篇文獻為隨機分組，僅有1篇文獻提及采用盲法對結局指標進行觀察評估，納入文獻均未報道分配隱藏及方法，均無失訪報道和選擇性報告結果，均完整提供了研究數據。Meta分析結果顯示，研究組總有效率高于對照組〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25)〕，產后出血發生率〔RR=0.38，95%CI(0.25，0.58)〕、新生兒窒息發生率〔RR=0.35，95%CI(0.21，0.58)〕、胎兒宮內窘迫發生率〔RR=0.42，95%CI(0.26，0.66)〕、不良反應發生率〔RR=0.30，95%CI(0.15，0.57)〕低于對照組。結論 硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓在提高臨床總有效率，降低產后出血、新生兒窒息、胎兒宮內窘迫、不良反應發生率方面均優于單用硫酸鎂。

高血壓,妊娠性；硫酸鎂；川芎嗪；治療結果；藥物毒性；Meta分析

魏曉紅，張宇驕，李愛玲，等.硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓有效性和安全性的Meta分析[J].中國全科醫學，2016，19(32)：3966-3972.[www.chinagp.net]

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妊娠期高血壓疾病(HDCP)是妊娠期特有的復雜的多器官損害臨床疾病，以高血壓、蛋白尿等癥狀為主，可造成胎兒宮內窘迫、新生兒窒息、產婦產后出血及心、腦、腎合并癥，重者可發生子癇，甚至導致母嬰死亡,臨床危害極大[1-3]。硫酸鎂是目前治療HDCP的首選藥物，但其在降壓、減輕蛋白尿和水腫等方面療效不佳，治療劑量與中毒劑量相近，容易導致頭痛癥狀加重及母嬰中毒[4]。川芎嗪是中藥川芎的生物堿有效成分，具有抑制血小板聚集、降低血小板活性，降低動脈血管阻力、改善微循環、活血化瘀等作用，臨床現已廣泛應用于高血壓、冠心病等心血管疾病的治療[5-6]。近年來，硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓的臨床研究日漸增多，但對比硫酸鎂單藥治療，其臨床效果及相關不良反應情況尚不明確。本研究采取Meta分析對硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓的文獻進行系統評價，為臨床用藥決策提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究目的:硫酸鎂聯合川芎嗪對比硫酸鎂單藥治療妊娠期高血壓療效及安全性的臨床研究，無論是否隨機、分配隱藏或盲法；(2)研究對象:根據HDCP診斷標準[2]診斷為妊娠期高血壓的患者，排除診斷為妊娠期高血壓之前已被確診為慢性高血壓的患者；(3)干預措施:研究組為硫酸鎂聯合川芎嗪，對照組為硫酸鎂單藥；(4)試驗前研究組和對照組的基線情況經統計證實差異無統計學意義，組間具有均衡性和可比性；(5)結局指標為療效(總有效率)、對母嬰的影響(產后出血發生率、新生兒窒息發生率、胎兒宮內窘迫發生率)及不良反應相關指標；(6)觀察的結局指標、賦值方式及統計學方法相似；(7)研究結果在中、英文期刊均有發表，二者取其一[4,7]。

1.2 文獻排除標準 (1)重要資料如樣本量、結局指標報告不全；(2)評論、會議通告、綜述類文獻或文獻中無具體統計學指標；(3)統計學方法不當；(4)研究對象為動物。

1.3 文獻檢索 由兩名研究者獨立進行文獻檢索。以中文檢索詞“硫酸鎂、川芎嗪、高血壓、妊娠、對照試驗”檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據知識服務平臺、維普期刊資源整合服務平臺及中國學位論文全文數據庫。以英文檢索詞“tetramethylpyrazine/ligustrazine，magnesium sulfate/sulfate,magnesium，hypertension，pregnancy-induced，pregnancy complications,randomized controlled trial”檢索Cochrane Library、PubMed、EMBase、OVID、EBSCO等數據庫。檢索年限均從建庫至2015年12月。根據數據庫調整相應檢索詞、檢索策略防止漏檢，文獻類型包括期刊、學位論文、會議論文等[8]。下載全文并結合所涉及的參考文獻輔以人工檢索。

1.4 文獻篩選與資料提取 由兩名研究員通過仔細閱讀文獻摘要及全文篩選文獻，提取歸納所需資料，如遇不同意見可進行討論或請第3位研究員協助。提取資料內容包括第一作者、發表時間、樣本量、干預措施、療程、結局指標，以及隨機方法、分配隱藏及盲法、其他偏倚來源等[7]。

1.5 納入文獻質量評價 由兩名研究員分別按Cochrane系統評價員手冊(5.1.0版)[9]的質量評價標準表格對納入文獻進行質量評價，主要評價項目包括：(1)隨機序列的產生及用于生成分配序列的方法；(2)分配隱藏及隱藏分配序列的方法；(3)盲法(實施者和參與者雙盲，結局評估盲法)；(4)結局數據的完整性，有無失訪或退出；(5)有無選擇性報道；(6)有無其他重要偏倚來源。各個項目分為“高風險”“低風險”“不清楚”3個等級[10-11]。如遇分歧則進行討論或請第3位研究員協助解決。

1.6 統計學方法 采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析，以相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)表示結局指標的效應量；分別采用Q檢驗和I2值進行異質性檢驗，若P≥0.10、I2<50%，說明納入文獻無統計學異質性，采用固定效應模型分析；若P<0.10或I2≥50%，提示納入文獻具有統計學異質性，需分析異質性可能來源，針對可能引起異質性的主要因素進行亞組分析，若分析后發現無臨床異質性則采用隨機效應模型分析，并采用敏感性分析方法評估結果的可信強度；采用Stata 14.0軟件繪制漏斗圖，并通過Egger檢驗評價發表偏倚。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻基本情況 初檢共獲得文獻887篇，排除重復文獻，根據題目、摘要剔除不符合納入標準、非臨床研究等868篇文獻，進一步閱讀全文后剔除研究對象不符合納入標準及數據不全文獻2篇，結局指標不符合納入標準1篇[12],最終納入16篇文獻[13-28]，均為中文文獻，共1 369例患者，對照組683例，研究組686例，文獻篩選流程見圖1，納入文獻基本情況見表1。

2.2 方法學質量評價 13篇文獻[13-15，17-23，25-26，28]為隨機分組，其中4篇文獻[15，17，21，25]具體說明了隨機分組方法；僅有1篇文獻[17]提及采用盲法對結局指標進行觀察評估，余研究均未提及；納入文獻均未報道分配隱藏及方法，均無失訪報道和選擇性報告結果，均完整提供了結局數據(見表2)。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 總有效率 13篇文獻[16-28]比較了兩組患者總有效率，各文獻間無統計學異質性(P=0.85，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，研究組總有效率高于對照組，差異有統計學意義〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25),P<0.05,見圖2〕。

圖1 文獻篩選流程圖

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻方法學質量評價

圖2 研究組與對照組總有效率比較的森林圖

2.3.2 產后出血發生率 9篇文獻[13-21]比較了兩組患者產后出血發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.80，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，研究組產后出血發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.38，95%CI(0.25，0.58)，P<0.05，見圖3〕。

2.3.3 新生兒窒息發生率 7篇文獻[14-20]比較了兩組患者的新生兒窒息發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.77，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，研究組患者的新生兒窒息發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.35，95%CI(0.21，0.58)，P<0.05，見圖4〕。

圖4 研究組與對照組患者的新生兒窒息發生率比較的森林圖

2.3.4 胎兒宮內窘迫發生率 7篇文獻[14-20]比較了兩組患者的胎兒宮內窘迫發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.88，I2=0)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，研究組患者的胎兒宮內窘迫發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.42，95%CI(0.26，0.66)，P<0.05，見圖5〕。

圖5 研究組與對照組患者的胎兒宮內窘迫發生率比較的森林圖

2.3.5 不良反應發生率 6篇文獻[13，17，21，26-28]比較了兩組患者不良反應發生率，各文獻間無統計學異質性(P=0.80，I2=0%)，采用固定效應模型進行分析。結果顯示，研究組患者不良反應發生率低于對照組，差異有統計學意義〔RR=0.30，95%CI(0.15，0.57)，P<0.05，見圖6〕。

圖6 研究組與對照組患者不良反應發生率比較的森林圖

2.4 發表偏倚分析 分別繪制評價各結局指標發表偏倚的漏斗圖，各漏斗圖基本對稱，提示發表偏倚較小(見圖7～11)。總有效率發表偏倚的Egger檢驗：t=-0.22,P=0.048，提示可能存在發表偏倚；產后出血、新生兒窒息、胎兒宮內窘迫、不良反應發生率發表偏倚的Egger檢驗：t=-0.11、-0.29、-0.21、-2.37，P>0.05,提示發表偏倚不明顯。

圖7 總有效率發表偏倚的漏斗圖

圖8 產后出血發生率發表偏倚的漏斗圖

圖9 新生兒窒息發生率發表偏倚的漏斗圖

圖10 胎兒宮內窘迫發生率發表偏倚的漏斗圖

圖11 不良反應發生率發表偏倚的漏斗圖

3 討論

作為最常見的妊娠相關性疾病之一，HDCP與產后出血、感染并列為孕產婦患病率和病死率的三大主因，嚴重威脅母嬰健康。目前，HDCP發病原因尚不明確，研究認為可能是遺傳、血管內皮損傷、滋養細胞異常侵襲、免疫功能調節異常等多因素作用的結果，基本病理生理表現為全身小血管痙攣，內皮損傷及局部缺血[3]。

硫酸鎂用于防治HDCP已有70多年的歷史，是目前臨床治療妊娠期高血壓的一線用藥。硫酸鎂通過抑制乙酰膽堿神經遞質釋放、阻斷神經肌肉間信號傳導,緩解微小動脈痙攣、改善微循環,從而降低血壓；且鎂離子可促進三磷腺苷酶的功能和鈉泵轉運,消除水腫,從而降低中樞神經的興奮性[15，18]；但硫酸鎂治療該疾病的有效劑量與其中毒劑量相近,故臨床用藥時易出現孕產婦鎂中毒。長期或大劑量使用硫酸鎂解痙降壓的同時會抑制產婦子宮收縮，延長產程和引起產后大出血，新生兒出生后常出現肌張力低下、反應性較差[27]。川芎嗪是傘形科植物川芎根莖中提取分離的單體生物堿，因其具有舒張動脈血管平滑肌、增加血管內血流量、改善微循環、抑制血小板聚集、降低血小板活性的作用而廣泛應用于心血管領域[1，29]。

侯文靜等[30]提出，川芎嗪是一種新型鈣離子拮抗劑，可阻止外鈣內流，抑制血管平滑肌細胞的興奮及收縮，減少血管痙攣，降低動脈壓[31]。鑒于單獨使用硫酸鎂后的不良反應和對孕產婦、胎兒造成的不良影響，有研究提出硫酸鎂聯合川芎嗪治療HDCP能增強整體舒張血管作用，降低血管阻力，同時減輕腎血管內皮損傷及腎小球血管過度收縮，提高腎血管通透性，進而降低血壓[19，32]。因此，臨床在使用硫酸鎂的基礎上加用川芎嗪治療妊娠期高血壓，希望在保證母嬰安全的前提下，增加藥物使用安全性，尋求更合理的治療方案。

本研究納入16篇[13-28]關于硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓的臨床對照試驗進行Meta分析，結果顯示，在臨床療效方面，硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓的總有效率高于單用硫酸鎂，其降低產后出血發生率、新生兒窒息發生率、胎兒宮內窘迫發生率方面均優于單用硫酸鎂；在臨床安全性方面，聯合用藥后出現的不良反應風險，如頭暈、惡心、嘔吐、心悸等均明顯降低，說明聯合用藥具有相對較好的安全性。5篇文獻[12，15-16，23-24]報道了研究組和對照組治療前后血壓變化，兩組治療后收縮壓、舒張壓均較治療前降低，且研究組治療后收縮壓、舒張壓低于對照組，即硫酸鎂聯合川芎嗪降壓效果優于單用硫酸鎂，說明川芎嗪在降血壓作用方面與硫酸鎂發揮了協同效應。本研究納入的文獻均是針對患者在住院期間的治療情況，觀察時間較短，患者產褥期及產后12周后血壓恢復情況不了解，有待進一步的臨床研究。

綜上所述，硫酸鎂聯合川芎嗪治療妊娠期高血壓的療效及安全性均優于單用硫酸鎂，但聯合用藥是否可以降低硫酸鎂使用劑量，進而減少硫酸鎂的不良反應等，有待今后高質量臨床研究的開展進一步論證。本研究納入的文獻均為中文文獻，隨機序列的產生、分配隱藏及方法、盲法、結局指標數據統計分析均無比較完整的表述，文獻質量較低，存在較高的偏倚風險；另外，本研究納入的文獻用藥劑量及方案不全相同，特別是硫酸鎂的用藥方案差異較大，對治療效果差異的影響未知，期待改進研究藥物干預方案(即統一治療方案，在降低硫酸鎂用量的同時加用川芎嗪)后的高質量、大規模、多中心隨機對照雙盲試驗的開展來更進一步證實聯合用藥的確切療效及其在降低硫酸鎂不良反應方面的優勢。

作者貢獻：魏曉紅、傅曉冬進行課題設計與實施、資料收集整理、成文并對文章負責；張宇驕進行課題設計與實施、評估、資料收集整理；李愛玲、傅曉冬進行質量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Effects and Safety of Magnesium Sulfate Combined with Ligustrazine on Treatment of Pregnancy-induced Hypertension:A Meta-analysis

WEIXiao-hong,ZHANGYu-jiao,LIAi-ling,FUXiao-dong.DepartmentofGynecologyandObstetrics,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China

FUXiao-dong，DepartmentofGynecologyandObstetrics,theAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,China;E-mail:dongerfu@163.com

Objective To analyze and evaluate the effects and safety of magnesium sulfate combined with ligustrazine on treatment of pregnancy-induced hypertension compared with monotherapy of magnesium sulfate by meta-analysis,and to provide evidence for clinical medication decisions.Methods A computer-based retrieval of CNKI,CBM,Wanfang Data,VIP,China Dissertation Database,Cochrane Library,PubMed,EMBase,OVID,EBSCO were made,and relevant literatures of research group adopting magnesium sulfate combined with ligustrazine,and of control group only using magnesium sulfate in treating pregnancy-induced hypertension were screened.The searching period was from the time of database building to December 2015.The abstracts of literatures were read and literatures were screened of the full text,and necessary data were extracted and induced,including the first author,publishing time,sample size,intervening measures,courses of treatment,outcome indicators,as well as random method,allocation concealment and blinding methods,and other sources of bias;the quality of the included literatures was assessed according to the standard form of quality assessment of Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions(5.1.0 version).The total effective rate，incidence of postpartum hemorrhage，incidence of neonatal asphyxia，incidence of fetal distress，and incidence of adverse reactions between the two groups were analyzed using RevMan 5.3 software.Results A total of 16 literatures were enrolled,including 1 369 patients,of which 683 in control group and 686 in research group.13 literatures were randomly divided into groups,of which only one had mentioned the method of blinding in observing and evaluating outcome indicators;allocation concealment were not reported in all the included literatures,and no lost to follow-up and selective reports results were found,and research data were completely provided.The results of meta analysis were shown as follows:compared with control group,the total effective rate of research group was higher〔RR=1.19,95%CI(1.13,1.25)〕,incidence of postpartum hemorrhage〔RR=0.38,95%CI(0.25,0.58)〕,incidence of neonatal asphyxia〔RR=0.35,95%CI(0.21,0.58)〕,and the incidence of fetal distress in uterus〔RR=0.42,95%CI(0.26,0.66)〕,and incidence of adverse reactions〔RR=0.30,95%CI(0.15,0.57)〕 were lower.Conclusion Magnesium sulfate combined with ligustrazine in the treatment of pregnancy-induced hypertension is superior to using magnesium sulfate alone in terms of the following aspects:improving overall clinical efficiency,and reducing rates of postpartum hemorrhage,neonatal asphyxia,fetal distress in uterus,and adverse reactions.

Hypertension,pregnancy-induced;Magnesium sulfate;Tetramethylpyrazine;Treatment outcome;Drug toxicity;Meta-analysis

2014年四川省科學技術廳與瀘州市人民政府、瀘州醫學院聯合科研專項資金計劃項目(川科發計[2014]10號)

646000四川省瀘州市，西南醫科大學附屬醫院婦產科(魏曉紅，張宇驕，傅曉冬)；西南醫科大學循證醫學中心(李愛玲)

傅曉冬，646000四川省瀘州市，西南醫科大學附屬醫院婦產科；E-mail：dongerfu@163.com

R 714.246

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.014

2016-04-10；

2016-09-18)