右旋布洛芬/蒙脫土復(fù)合物的制備及體外釋放性能研究

趙樂樂，李婷婷，代華靈，史光玉，張淑秋

(山西醫(yī)科大學藥學院,太原 030001)

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右旋布洛芬/蒙脫土復(fù)合物的制備及體外釋放性能研究

趙樂樂，李婷婷，代華靈，史光玉，張淑秋

(山西醫(yī)科大學藥學院,太原 030001)

目的：以天然蒙脫土作為藥物載體，制備右旋布洛芬/蒙脫土復(fù)合物，并對其進行結(jié)構(gòu)表征和體外釋藥考察。方法：采用溶液插層法制備右旋布洛芬/蒙脫土復(fù)合物(S(+)-ibuprofen/montmorillonite，S(+)-IBU/MMT)。通過X-射線衍射(XRD)和傅里葉紅外變換光譜(FT-IR)對復(fù)合物的結(jié)構(gòu)進行表征；采用透析法研究介質(zhì)的pH值對S(+)-IBU/MMT體外釋放的影響。結(jié)果 蒙脫土層間距由1.25 nm增大到1.31 nm，右旋布洛芬以插層方式進入蒙脫土的層間域；S(+)-IBU/MMT復(fù)合物體外釋藥受釋放介質(zhì)pH值的影響，在pH 1.0、pH 4.5和pH 6.8的釋放介質(zhì)中，右旋布洛芬12 h的累積釋放百分量分別18%、36%和88%。結(jié)論采用溶液插層法所制備S(+)-IBU/MMT復(fù)合物具有較好的緩釋作用。

右旋布洛芬； 蒙脫土； 溶液插層； 緩釋

1 引 言

右旋布洛芬(dexibuprofen，S(+)-IBU)為布洛芬的右旋體，屬芳基丙酸類非甾體抗炎藥(Fig.1)，主要通過抑制前列腺素或其他炎癥介質(zhì)合成顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。研究發(fā)現(xiàn)，布洛芬的藥理活性主要來自右旋體，與等劑量布洛芬消旋體相比只需一半劑量就可達到相同的治療作用[1]。因此，臨床上常用于感冒等疾病引起的發(fā)熱、頭痛和一些疾病的輕中度疼痛或炎癥，也是抗炎癥性關(guān)節(jié)疾病的臨床首選藥。但由于芳基烷酸類非甾體抗炎藥的半衰期短[2]并且長期安全性實驗表明，S(+)-IBU對胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)較大[3]。針對兒童用藥的此類藥物的現(xiàn)有劑型，如右旋布洛芬片劑、栓劑、緩釋膠囊等，存在口感差、給藥次數(shù)多和給藥不方便等缺點，尤其是不良反應(yīng)較大。有必要將S(+)-IBU制成緩控釋的制劑，既可減少服藥次數(shù)又可減輕胃腸道的不良反應(yīng)。近年來，隨著對藥用礦物的深入研究和崇尚自然、“綠色”藥物概念的興起。因此，無毒、純天然的無機蒙脫土藥物載體逐漸受到人們的青睞。

圖1 S(+)-IBU的分子結(jié)構(gòu)圖Fig.1 Molecular structure of S(+)-IBU

蒙脫土(montmorillonite，MMT)是由膨潤土提純加工的黏土礦物，是一種層狀的納米級硅酸鹽粘土類天然礦物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)層由兩個活性氧相對的硅氧四面體片(T)夾一個鋁(鎂)氧八面體片(O)構(gòu)成。MMT貯藏豐富、分布廣、價格低廉，已在環(huán)保[4]、催化[5]、醫(yī)藥等多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用。蒙脫土作為藥用輔料已被FDA認證，分別收載于美國藥典、歐洲藥典、英國藥典等13國藥典，我國也將其列入了《國家級藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南》。由于MMT具有吸水性、離子交換性、懸浮性、穩(wěn)定性、分散性、無毒性和良好的生物相容性，在醫(yī)藥行業(yè)被作為助懸劑、黏合劑、賦形劑和吸附劑進行研究[6]。最重要的是口服MMT不被人體吸收，不進入血液循環(huán)，不影響胃腸蠕動，不影響食物的消化吸收，沒有禁忌癥，適用于各種人群，特別是兒童，在臨床上常用來治療消化道疾病[7]。例如Chen等[8]以中樞性鎮(zhèn)痛藥曲馬多為模型藥，通過離子交換方式制備了MMT載藥復(fù)合物，進行體外釋放研究。Tabak等[9]將非甾體抗炎藥萘普生插層蒙脫土層間，制備了萘普生/蒙脫土復(fù)合物。王桂芳等[10]利用鈣基蒙脫石為原料，制備氟尿嘧啶/蒙脫石復(fù)合物(5-FU/MMT)和卡莫氟/蒙脫石復(fù)合物( HCFU/MMT)，采用兩種體外釋放模型對兩種抗腫瘤藥物釋放實驗數(shù)據(jù)進行擬合，探討了5-FU 和HCFU的釋放行為以及蒙脫石作為5-FU緩釋載體的可行性。結(jié)果表明蒙脫石對5-FU具有較好的緩釋作用。以上研究都證實了蒙脫土是一種優(yōu)良的藥物緩控釋載體。

本研究利用MMT良好的載藥性能，通過溶液插層法制備S(+)-IBU/MMT復(fù)合藥物緩釋系統(tǒng)，并考察了該復(fù)合物在體外不同pH值條件下藥物的緩釋行為，為進一步研發(fā)小兒解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎類藥物緩控釋系統(tǒng)提供基礎(chǔ)理論依據(jù)。

2 試 驗

2.1 儀器與試劑

儀器：FA1104N 電子天平(上海民橋精密儀器廠)；TDL-5-A 低溫臺式離心機 (上海安亭科學儀器廠)；SHZ-82恒溫振蕩儀(國華儀器)，PHS-3E數(shù)字式pH計(上海雷磁儀器廠)；超聲儀(北京醫(yī)療設(shè)備二廠)，真空干燥箱(上海醫(yī)用設(shè)備廠)；數(shù)顯恒溫磁力攪拌器(金華榮華儀器廠，85-2)，超純水儀(Heal Force上海力康，SPW系列)；紫外-可見分光光度計(上海美譜達儀器有限公司，UV-1800PC)。

試劑：右旋布洛芬原料藥(湖北遠成集團)；蒙脫土(購于浙江三鼎科技有限公司，為鈉型蒙脫土(Na-MMT)。化學組成(wt%)：SiO261.68，Al2O319.55，F(xiàn)e2O31.71，TiO20.06，K2O 0.68，MgO 3.63，CaO 2.58，Na2O 4.06，P2O50.08，SO30.07，燒失量(wt%)：6.40。陽離子交換容量(CEC)：110 mmol/100 g)。透析袋(MD34 mm，截留分子量1000，合肥博美生物科技有限公司)；無水乙醇；氫氧化鈉；磷酸二氫鉀均為分析純。

S(+)-IBU/MMT的表征：S(+)-IBU/MMT X射線衍射(XRD)表征由日本理學D/maxⅢX型X射線儀測定樣品的XRD譜，測試條件為CuKα輻射，電壓為40 kV，電流為100 mA，掃描范圍2θ=5°～35°，掃描速度為2°/min，掃描步幅為0.02°。

S(+)-IBU/MMT紅外光譜測試(FT-IR)由美國Perkin-Elmer1730型傅立葉變換紅外光譜儀測定樣品的FT-IR譜，對MMT和S(+)-IBU/MMT復(fù)合物試樣分別進行KBr壓片后，測定試樣的紅外吸收特征圖譜。

2.2 S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的制備

取0.13 g MMT粉末加入到6 mL無水乙醇中，超聲波振動30 min使其均勻分散，制得混懸液；準確稱取0.30 g S(+)-IBU原料藥分批加入上述混懸液中，室溫下攪拌2 h(以上條件都是最佳反應(yīng)條件)。反應(yīng)結(jié)束后，3500 r/min下離心20 min，然后輕輕倒出上層清液，用0.22 μm的微孔濾膜過濾，取適量濾液進行稀釋后，在264 nm處測定吸光度。將離心后得到的沉淀物取出干燥，研磨并過200目篩，得到S(+)-IBU/MMT復(fù)合物，作為后續(xù)的體外釋放實驗樣品。

2.3 波長選擇

本文選擇紫外分光光度法對S(+)-IBU進行定量。精密稱取定量S(+)-IBU原料藥和S(+)-IBU標準品分別加入到無水乙醇中，完全溶解后取樣，適當稀釋，以無水乙醇做空白溶液，進行紫外掃描。紫外掃描波長為200 nm到400 nm范圍內(nèi)進行掃描，如圖2所示，S(+) -IBU標準品最大吸收峰出現(xiàn)在264 nm處(圖2a)，S(+)-IBU原料藥最大吸收峰也出現(xiàn)在264 nm處(圖2b)，所以S(+)-IBU標準品和原料藥在無水乙醇中的紫外最大吸收波長為264 nm。同法配置蒙脫土混懸液，離心后過微孔濾膜，蒙脫土濾液在264 nm處幾乎無吸收(圖2c)，表明蒙脫土不干擾S(+)-IBU的含量測定。

圖2 S(+)-IBU和離心后蒙脫土的紫外光全波長掃描Fig.2 Ultraviolet scanning pattern of S(+)-IBU and MMT after centrifugation

圖3 S(+)-IBU在無水乙醇中的標準曲線Fig.3 Calibration curve of S(+)-IBU in absolute alcohol

2.4 標準曲線繪制

精密稱取50 mg S(+)-IBU原料藥以無水乙醇做溶劑，置于100 mL的容量瓶中，定容后，得0.5 mg·mL-1S(+)-IBU儲備液，精密吸取1、2、4、6、8、10 mL儲備液，置于10 mL容量瓶中，用無水乙醇定容，分別得到濃度為50、100、200、300、400、500 μg·mL-1的系列待測溶液。以無水乙醇為空白對照在264 nm波長處測定吸光度，以吸光度值對質(zhì)量濃度作標準曲線，如圖3得到方程：A= 0.0014C+ 0.019 (r=0.9992，n=6)，結(jié)果表明，S(+)-IBU質(zhì)量濃度在50～500 μg·mL-1范圍內(nèi)，吸光度與待測液質(zhì)量濃度呈良好的線性關(guān)系。

2.5 S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的體外釋放性能考察

2.5.1 不同pH介質(zhì)中的釋放試驗

稱取三份60 mg S(+)-IBU原料藥，使原料藥分別在pH值 6.8磷酸鹽緩沖液進行體外釋放。同時精密稱取三份0.3 g S(+)-IBU/MMT分別加入透析袋，考察該復(fù)合物在pH值 1.0、pH值 4.5和pH值 6.8釋放介質(zhì)下12 h的累積百分釋藥量。參照2015《藥典》四部，將錐形瓶放置于恒溫水浴振蕩器中，設(shè)定溫度為(37±0.5) ℃，進行體外釋放實驗。分別在0.5 h，1 h，1.5 h，2 h，3 h，4 h，5 h，6 h，7 h，8 h，9 h，10 h，11 h，12 h各點取樣。用5 mL移液管吸取5 mL，同時補充預(yù)熱的5 mL釋放介質(zhì)，經(jīng)0.22 μm微孔濾膜過濾后，采用紫外分光光度計于264 nm波長處測其吸光度(A)。根據(jù)測試結(jié)果，利用S(+)-IBU的標準曲線計算濃度(C)，根據(jù)公式(1)計算不同時間內(nèi)的累積百分釋藥量(%)。將所得累積釋放百分量對時間作圖繪制釋放曲線。

(1)

其中，Ve為釋放介質(zhì)置換體積(mL)，5 mL；V0為起始釋放液體積(mL)，100 mL；ci為第i次置換時釋放液中的藥物濃度(μg/mL)；n為置換介質(zhì)的次數(shù)；mdrug為S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的質(zhì)量(mg)，300 mg；D為載藥量(mg/g)，190 mg/g。

2.5.2 梯度釋放試驗

為了模擬該復(fù)合物在人體內(nèi)的過程，前2 h，在100 mL模擬人工胃液(pH 1.0稀鹽酸溶液)，后10 h在模擬人工腸液中進行(pH 6.8磷酸鹽緩沖液)。其余操作如同2.5.1。

3 結(jié)果與討論

3.1 XRD分析

MMT層間距是研究納米復(fù)合藥物插層效果的重要參數(shù)。Na-MMT與S(+)-IBU/MMT的XRD圖譜如圖4所示，由圖4可以看出S(+)-IBU/MMT的XRD圖與純MMT比較發(fā)生明顯位移，由于S(+)-IBU易結(jié)晶，插入到MMT片層中的部分形成晶體結(jié)構(gòu)，撐開MMT片層，使得MMT層間距增大，會使d001衍射峰向小角度偏移。根據(jù)Bragg方程2dsinθ=λ[11]，其中d為蒙脫土層間距；λ為波長(λ=0.154 nm)。從圖4可看出，2θ角從7.07°減少到6.72°，MMT層間距由原來1.25 nm增大到1.31 nm。這說明在插層過程中S(+)-IBU分子已經(jīng)插入到MMT片層間。

圖4 MMT與S(+)-IBU/MMT的XRD圖譜Fig.4 Power XRD patterns of MMT and S(+)-IBU/MMT

圖5 MMT與S(+)-IBU/MMT的FT-IR紅外圖譜Fig.5 FT-IR spectra of MMT and S(+)-IBU/MMT

3.2 FTIR分析

3.3 不同釋放介質(zhì)中釋放試驗分析

從圖6緩釋曲線可看出，S(+)-IBU原料藥在pH值6.8磷酸鹽緩沖液中，4 h時累積釋放百分量已經(jīng)達到最大。而S(+)-IBU/MMT復(fù)合物隨著時間的延長其累積釋放百分量逐漸增加，再次說明MMT對S(+)-IBU不是單純的表面吸附而是插入到MMT片層間，說明S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的緩釋效果比較好。由圖7的緩釋曲線可知，S(+)-IBU/MMT復(fù)合物在pH 6.8磷酸鹽緩沖液中的累積釋放量51.6 mg/g明顯高于在pH值1.0稀鹽酸10.5 mg/g和pH值4.5醋酸鹽緩沖液中的累積釋放量20.4 mg/g，說明S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的緩釋作用具有pH值依賴性，在弱堿性環(huán)境下釋放更多，適合制成腸道釋放藥物制劑。

圖6 S(+)-IBU原料藥、S(+)-IBU/MMT復(fù)合物釋放曲線Fig.6 The release profiles of S(+)-IBU and S(+)-IBU/MMT

圖7 S(+)-IBU/MMT復(fù)合物在不同釋放介質(zhì)的釋放曲線Fig.7 The release profiles of S(+)-IBU/MMT in different release media

圖8 S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的梯度藥物釋放曲線Fig.8 The gradient release profiles of S(+)-IBU/MMT

3.4 梯度試驗分析

在圖8中，前2 h在pH值1.0的稀鹽酸中累積釋放百分數(shù)不超過19%，而后10 h，在pH值6.8的磷酸鹽緩沖液插層在MMT中S(+)-IBU均勻釋放，其釋放百分量達到88%。由于S(+)-IBU和MMT的插層反應(yīng)分吸附和插層兩個過程，在pH值6.8的磷酸緩沖液中，3～6 h是一個快速釋放階段，主要是因為吸附在MMT表面的S(+)-IBU的釋放；7～12 h S(+)-IBU的釋放主要是緩沖溶液交換MMT層間的S(+)-IBU，MMT片層的阻隔作用是導致釋放速率放緩的主要原因，也再次說明了S(+)-IBU和MMT之間強作用結(jié)合到一起。說明S(+)-IBU/MMT復(fù)合物具有緩釋作用，也充分說明了MMT是一種良好的藥物緩釋載體。

4 結(jié) 論

(1)S(+)-IBU分子以插層方式進入MMT片層間形成了S(+)-IBU/MMT復(fù)合物；

(2)S(+)-IBU/MMT復(fù)合物的釋放有一定的pH依賴性，在弱堿性環(huán)境下的累積釋放量明顯高于酸性環(huán)境下的累積釋放量；

(3)S(+)-IBU/MMT復(fù)合物中S(+)-IBU的累積釋放量隨著時間延長而增加，說明MMT對S(+)-IBU具有較好的緩釋作用，是一種性能優(yōu)異的藥物緩釋載體。

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Preparation and Release of S(+)-Ibuprofen/Montmorillonite Composites

ZHAOLe-le,LITing-ting,DAIHua-ling,SHIGuang-yu,ZHANGShu-qiu

(School of Pharmaceutical Science,Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,China)

Objective Natural S(+)-ibuprofen/montmorillonite(S(+)-IBU/MMT) composites was prepared by using montmorillonite as carrier materials.The characteristics and in vitro release behaviors of S(+)-IBU/MMT were investigated.Methods S(+)-ibuprofen is intercalated into the interlayer of MMT in solution.The S(+)-IBU/MMT composites were characterized by powder XRD and FT-IR.The effects of the pH of release media on in vitro release of the S(+)-IBU were assessed by a dialysis method.Results The interlayer space of S(+)-IBU/MMT has increased from 1.25 nm to 1.31 nm,which suggested that S(+)-IBU had been intercalated into the interlayer of MMT.In vitro release ability of S(+)-IBU from the S(+)-IBU/MMT composites was affected by pH of the release solution.The in vitro cumulative amount of the S(+)-IBU from S(+)-IBU/MMT composites were respectively 88%,36% and 18% in pH 6.8 phosphate buffer,pH 1.0 dilute hydrochloric acid and pH 4.5 acetate solution.Conclusion S(+)-IBU/MMT composites with approprite release rate were achieved by solution intercalation method.

S(+)-IBU;MMT;solution interlation;sustained-release system

趙樂樂(1991-)，女，碩士研究生.主要從事緩釋制劑制備及應(yīng)用方面的研究.

張淑秋，教授.

R282.76

A

1001-1625(2016)10-3393-05