經尿道膀胱腫瘤電切術后不同藥物膀胱灌注化療對50例淺表性膀胱癌患者療效及生存預后的影響

劉文政+謝群+蔣善福

摘 要 目的：探討經尿道膀胱腫瘤電切術后不同藥物膀胱灌注化療對淺表性膀胱癌患者的療效及生存預后的影響。方法：回顧性分析我院收治的淺表性膀胱癌患者100例，所有患者均給予常規尿道電切切除術治療，依據治療方法分為對照組（術后給予40 mg絲裂霉素化療治療）和觀察組（術后給予30 mg吡柔比星化療治療）各50例，采用ELISA檢測血清血管內皮生長因子（VEGF）、成纖維細胞生長因子（FGF）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平，隨訪3年，統計分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應、復發和生存情況。結果：治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明顯低于對照組（P<0.05）；對照組和觀察組患者不良反應發生率無顯著性差異（P>0.05）；觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對照組，前者復發率明顯低于后者（P<0.05）。結論：經尿道膀胱腫瘤電切術聯合吡柔比星膀胱灌注化療可有效減弱膀胱癌血管新生及癌細胞侵襲等惡性生物學行為，減少患者術后復發和改善生存預后，且無增加不良反應發生的風險。

關鍵詞 膀胱灌注化療 淺表性膀胱癌 療效 生存預后

中圖分類號：R730.53； R737.14 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2016）23-0032-04

Effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs on 50 patients with superficial bladder cancer after transurethral resection of bladder tumor and their prognosis*

LIU Wenzheng**， XIE Qun， JIANG Shanfu（Department of Urology， Boai Hospital of Zhongshan City， Zhongshan 528400， China）

ABSTRACT Objective： To investigate the effects of bladder irrigation chemotherapy with different drugs after transurethral resection of bladder tumor on patients with superficial bladder cancer and their prognosis. Methods： One hundred cases of patients with superficial bladder cancer in our hospital were retrospectively analyzed， and they were treated with conventional transurethral resection and divided into a control group （underwent chemotherapy with 40 mg of mitomycin after surgery） and an observation group （underwent chemotherapy with 30 mg of pirarubicin after surgery） with 50 cases each. The levels of serum vascular endothelial growth factor （VEGF）， fibroblast growth factor （FGF） and matrix metalloproteinase-9（MMP-9） were determined by ELISA. All the patients were followed-up for 3 years. The levels of VEGF， FGF and MMP-9， the incidence of adverse reactions and recurrence and the survival condition before and after treatment were also analyzed. Results： After treatment， the levels of serum VEGF， FGF and MMP-9 were obviously lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. The comparison of the incidence of adverse reactions in both groups showed no significant differences （P>0.05）. The cumulative survival rates in the 0.5， 1， 2 and 3 years after surgery were significantly higher while the recurrence rates were significantly lower in the observation group than in the control group （P<0.05）. Conclusion： Transurethral bladder tumor resection combined with intravesical irrigation chemotherapy with pirarubicin can effectively reduce the malignant biological behavior such as angiogenesis and cell invasion of bladder cancer and the postoperative recurrence and improve the prognosis， and not increase the risk of adverse reactions.

KEY WORDS bladder perfusion chemotherapy； superficial bladder cancer； efficacy； survival prognosis

膀胱腫瘤是臨床上常見癌癥之一，多發生在膀胱側壁及后壁，年齡以50～70歲為多，可導致排尿困難、尿頻、尿急等癥狀，隨病情進展可發生轉移，侵襲直腸、結腸、肝、腎等臟器，危害患者的生命健康[1]。目前，淺表性膀胱癌常規通過手術方式對腫瘤進行切除，可有效緩解患者的臨床癥狀，其中經尿道膀胱腫瘤電切術是一種經尿道微創手術，具有創傷小、手術時間短等優點，但術后仍有較多患者出現復發，影響療效，如何減少復發對確保患者預后具有重要的臨床意義[2]。本研究通過給予患者尿道電切切除術聯合吡柔比星膀胱灌注化療治療，探討其對患者療效及生存預后的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 臨床資料

回顧性分析2010年9月至2012年12月期間我院收治的淺表性膀胱癌患者100例，依據治療方法分為對照組（術后給予40 mg絲裂霉素化療治療）和觀察組（術后給予30 mg吡柔比星治療）各50例，對照組：男28例，女22例，依據腫瘤數量分為單發20例、多發30例，依據腫瘤類型分為腺癌8例、鱗癌9例和乳頭狀癌33例，年齡40～74歲，平均年齡（54.82±12.39）歲；觀察組：男26例，女24例，其中單發22例、多發28例，腺癌7例、鱗癌8例、乳頭狀癌35例，年齡38～75歲，平均年齡（54.01±12.12）歲，兩組患者在性別、腫瘤數量、類型、年齡等資料上比較無顯著差異（P>0.05），一般資料具有可比性。

1.1.2 納入和排除標準

納入標準：①經CT或超聲檢查、臨床癥狀、血尿常規、病史等證實為淺表性膀胱癌[3]；②無其他腫瘤；③無本次治療藥物過敏史。

排除標準：①伴有心、肝、腎等重要器官嚴重性疾病；②拒絕或中途退出本次研究者；③有血液系統嚴重性疾病。

1.2 方法

1.2.1 經尿道膀胱腫瘤電切術

所有患者均給予常規經尿道膀胱腫瘤電切術治療，即常規抗感染、消毒等術前準備，完畢后行全身麻醉和取截石位，采用德國Storz 26F電切設備經尿道置入電切鏡，參數設定為電切功率200～220 W，電凝功率80～100 W，電切液為無菌蒸餾水，詳細觀察腫瘤位置、數量、形態等，切除過程中從腫瘤最底部約1 cm位置正常黏膜處開始切除并由淺至深逐漸切至較深肌層，對腫瘤較小者，直接從蒂部切除瘤體，對腫瘤較大，可先用電切襻切除膀胱淺肌層外的瘤體，對多發者，從體積小到大進行切除，確認干凈后將腫瘤及其他組織殘余碎塊吸出膀胱后進行沖洗，并常規留置尿管、止血等處理。

1.2.2 膀胱灌注化療

對照組患者給予絲裂霉素化療治療，即術后7 d患者取俯臥位并抬高膀胱，常規消毒、放置導尿管、排空膀胱等準備，采用40 mg絲裂霉素+40 ml生理鹽水混合液進行灌注，采用仰臥位、左側臥位、俯臥位、右側臥位變換體位，每個體位持續6 min，共保留30 min后拔出導尿管或排尿，30 min/次，1次/周，2個月后改為2次/月，持續4個月后改為1次/月，持續6個月，共灌注1年。觀察組患者給予吡柔比星治療，灌注前準備及灌注方法均同對照組，灌注液改為30 mg吡柔比星+40 ml生理鹽水混合液。

1.3 指標觀察和隨訪[4-5]

所有患者均采用ELISA法檢測血清血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，FGF）、基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloprotein-9，MMP-9）水平，即患者清晨空腹，抽取左上臂靜脈血6 ml置入無菌抗凝試管中，常規棉簽止血后進行血清分離（3 000 r/min，持續10 min），取適量上清液平均置入A（用于VEGF檢測）、B（用于FGF檢測）、C（用于MMP-9檢測）管中，并通過ELISA法進行檢測，試劑盒均由上海信帆生物科技有限公司提供，所有操作均嚴格依據說明書及相關規定進行，同時通過電話、復診等方式進行為期3年的隨訪，統計分析所有患者治療前后VEGF、FGF、MMP-9水平、不良反應、復發和生存情況，其中不良反應主要包括惡心、嘔吐、血小板減少、食欲不振等。

1.4 統計學數據處理

采用SPSS 20.0統計軟件處理數據，對計數資料比較采用χ2檢驗，對計量資料采用t檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血清VEGF、FGF、MMP-9水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平基本相同，無顯著性差異（P>0.05），治療后，觀察組患者血清VEGF、FGF、MMP-9水平明顯低于對照組，有顯著性差異（P<0.05，表1）。

2.2 不良反應發生情況比較

對照組和觀察組患者不良反應發生率基本相同，無顯著性差異（P>0.05，見表2）。

2.3 3年內生存和復發情況比較

觀察組患者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于對照組，前者復發率明顯低于后者，有顯著性差異（P<0.05，表3）。

3 討論

膀胱癌是臨床上最常見的泌尿系統腫瘤之一，多為淺表性膀胱癌，其病因尚未明確，主要與代謝異常、吸煙、感染等有關，其常用的治療方法為經尿道膀胱腫瘤電切術，通過切除病灶可有效控制患者的病情，但由于膀胱癌生物學行為復雜多變，術后易出現復發[6-8]。有研究顯示，膀胱癌患者術后經膀胱灌注治療可以有效降低復發的風險，其中絲裂霉素是一種烷化劑，對腫瘤細胞具有良好的凋亡作用，在癌癥化療治療中具有良好的臨床療效[9-10]。而余大海等[11]和樓小彬等[12]研究表明，吡柔比星則是一種蒽環類抗生素，可有效滅殺癌癥患者體內的腫瘤細胞，有利于避免復發、轉移等情況發生。

對此，本研究通過在尿道電切切除術后給予患者不同藥物膀胱灌注化療治療，發現觀察組患者治療后血清VEGF、FGF、MMP-9水平和復發率明顯低于對照組，前者0.5、1、2、3年累積生存率明顯高于后者，二者不良反應發生率基本相同，表明該治療方法可有效減少患者術后復發和改善生存預后，有利于減弱膀胱癌血管新生及癌細胞侵襲等行為，且具有良好的安全性。本研究結果提示在治療過程中，經尿道膀胱腫瘤電切術通過尿道入路可有效在電切鏡輔助下可清晰觀察病灶實際情況，避免手術對腹部無關組織和器官的創傷，進而準確對病灶實施切除；且術后通過膀胱灌注絲裂霉素，可能通過其與DNA鏈形成交聯來抑制腫瘤細胞DNA復制而發揮其抗腫瘤的作用，但可能由于其毒副作用較大，不可大劑量用藥而致療效欠佳[13-14]。而本研究觀察組所用的吡柔比星是一種新型蒽環類抗腫瘤藥物，可能由于其直接作用于腫瘤細胞DNA的化學結構，對機體其他正常組織的毒性作用較低，進而可使其有針對性地直接嵌入腫瘤細胞DNA雙鏈間，抑制DNA聚合酶和阻礙DNA的復制及轉錄，在G2期終止細胞分裂，進而更有效、更精確地抑制腫瘤的生長，滅殺手術后殘留體內的腫瘤細胞，從而減少患者術后復發和改善生存預后[15-16]。

此外，有研究顯示，MMP-9是具有破壞腫瘤細胞侵襲的組織學屏障和促進腫瘤細胞侵襲轉移的作用，FGF則可促進血管內皮細胞游走增殖，VEGF為血管內皮細胞特異性的肝素結合生長因子，可在體內誘導血管新生。因此，腫瘤細胞在生長、轉移過程中，可能會刺激分泌大量的VEGF、FGF，誘導血管的新生，以維持其惡性增長，同時合成大量的MMP-9以促使其侵襲轉移[17-18]。而本研究在吡柔比星膀胱灌注化療過程中，可能由于吡柔比星破壞了腫瘤細胞的生長周期，使其有絲分裂停留周期停留在G2期，進而破壞了腫瘤細胞合成和分泌VEGF、FGF、MMP-9等因子，使腫瘤細胞的血管新生及癌細胞侵襲等惡性生物學行為得以遏制而阻止殘留腫瘤細胞的生長增殖，有利于抑制腫瘤的復和改善患者的生存預后，且在適宜的用法用量下，不增加患者不良反應的發生，具有良好的安全性[19-20]。

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