重視活血化瘀類中藥在EDED領域的研究

戴繼燦李蘭群裴曉華李曰慶

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫院3. 北京中醫藥大學附屬第三醫院 4. 北京中醫藥大學附屬東直門醫院

·專家述評·

重視活血化瘀類中藥在EDED領域的研究

戴繼燦1李蘭群2裴曉華3李曰慶4

1. 上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院（上海 200001） 2. 北京中日友好醫院3. 北京中醫藥大學附屬第三醫院 4. 北京中醫藥大學附屬東直門醫院

陰莖勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，簡稱ED）是影響男性性生活質量的常見疾病，國、內外流行病學資料顯示[1,2]，在有性生活人群中，ED的發生率高達39.4%，且隨伴發疾病以及年齡而增加。因此，隨著我國逐步進入老齡化社會，ED患病人數呈現上升態勢。

一、EDED治療領域現狀

目前治療ED的方法以口服藥物治療應用最廣泛，臨床一線最常用的口服西藥為5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE5i），雖然該類藥對多數ED患者有效，但療效也受ED病情及病因的制約，對中度ED患者，其療效為70%～80%，對重度ED患者，則僅有40%，對心因性ED患者，其療效可達90%，但對神經性ED患者，其療效只有40%左右[3-5]，總體而言，PDE5i只能讓65%～70%患者成功完成性交[6]，作為化學合成藥物，它存在一些使用禁忌證，同時其副作用也不容低估，對三種PDE5i（西地那非、伐地那非和他達那非）10年間在心血管事件和死亡發生率的報道進行統計分析發現[7]，三種藥共發生不良事件26 451例，其中，死亡病例數為2 181例（8.2%），心血管事件病例數為3 162例（12%）。因此，該類最常用的ED治療藥物存在對部分患者療效欠佳，甚至嚴重副作用，且對身體狀況無法象中藥一樣進行整體調整而阻止和延緩ED病情進展（ED一般被認為是機體全身整體狀況的局部體現）等缺點[3]。其它治療方法如，陰莖海綿體局部注射藥物、物理真空負壓吸引、手術治療等也存在一些缺陷，使得其應用受到限制[8]：如陰莖海綿體局部注射藥物治療，存在用藥不便、局部疼痛、易于出現異常勃起及海綿體纖維化等局限和副作用；物理真空負壓吸引治療存在陰莖疼痛、麻木和射精延遲等副作用，并且陰莖為被動的靜脈充血，導致陰莖頭發涼，可影響性生活雙方感覺；手術治療的主要方法為陰莖假體植入，存在手術本身創傷及其不可逆性、費用高昂、機械故障、感染等潛在風險，且手術成功與否，受手術條件和醫生的手術技能影響。中醫藥天然、多靶點的作用優勢及對人體整體調節的作用特點，使得藥物治療能在對身體整體調節的基礎上，既解決存在的原發疾病病理，同時又改善存在的其他性功能方面問題（如ED伴隨早泄、性欲低下等），所以從中醫藥角度出發，尋找更安全有效的ED干預方案，成為臨床ED治療亟待解決的問題。

中醫理論認為[10,11]，ED發病的基本病機是肝郁腎虛，痰熱血瘀，痰熱是ED的啟動病機，肝郁是ED的病機特點，腎虛是ED的主要病機，血瘀是ED的病理趨勢；導致ED的病因多可導致瘀血發生，因瘀血阻于宗筋絡脈，導致宗筋失養，難以充盈最終發展為ED。對“久病則瘀”“久病入絡”等慢性疾患的治療與調理是中醫的優勢所在，活血化瘀法不僅是治療血瘀證總則，在ED臨床治療中也具有顯著優勢，賈氏認為[12]，ED的治療，有血瘀見證者，用活血化瘀法自然對證，即使無明顯血瘀征象，由于ED病程遷延，也必然累及血脈，導致脈絡瘀阻不暢，故ED治療常以活血立法，或以其他治法為主，佐以活血化瘀?；钛鲋委烢D方劑很多[13-16]，張二峰等[13]用血府逐瘀口服液，通過活血化瘀，疏肝理氣治療ED，總有效率達94.12%，王智慧等[14]用少腹逐瘀湯加減治療糖尿病ED患者60例，通過活血化瘀、健脾補腎、安神等作用，從心、肝、脾、腎四經調節，使宗筋作強，陽事能舉。韓旭等[15]通過加味桃紅四物湯治療良性前列腺增生伴ED，治療組在常規西藥治療前列腺增生基礎上，加用加味桃紅四物湯，對照組給予常規西藥加安慰劑治療，4周后觀察2組國際勃起功能指數（IIEF-5）評分，存在顯著統計學差異，治療組和對照組總有效率分別為75.47 %和24.53 %。吳向梅等[16]用加味桃紅四物湯聯合凱時治療糖尿病ED患者，結果表明凱時治療糖尿病ED患者具有良好效果，加味桃紅四物湯與凱時具有協同作用，可見活血化瘀法在ED中醫治療中的地位十分重要。在活血化瘀眾多方法中，血府逐瘀湯是最具代表性方劑之一。該方不僅被廣泛應用于多種疾病血瘀證的治療[17]，也廣泛用于ED的治療[12,13]。該方源自清代名醫王清任所著《醫林改錯》。全方由桃仁（炒）、紅花、赤芍、川芎、枳殼（麩炒）、柴胡、桔梗、當歸、地黃、牛膝、甘草等組成，既可活血化瘀，又能疏肝理氣。方中當歸、川芎、赤芍、桃仁、紅花活血祛瘀而通血脈。柴胡、桔梗與枳殼、牛膝配伍，一升一降，和赤芍、甘草疏肝解郁，調暢氣機，行氣活血。生地“逐血痹”，“涼血消淤”，養陰而潤血燥。全方立足于“活血”與“行氣”，諸藥共奏理氣活血、化瘀通絡之功，故能取得較好的ED治療療效。

二、活血化瘀類中藥在EDED領域研究現狀與展望

活血化瘀法在ED治療的中醫理論和臨床實踐中被充分肯定，但由于缺乏現代醫學細胞分子機理研究及相關證據，阻礙了療效分子機制的徹底闡明，進而影響其療效優化及國際化推廣[12-16]。

中醫基礎研究認為血瘀證病變的中心環節是血管內皮細胞功能的變化[18]，現代醫學大量研究也驗證了血管內皮細胞功能與ED間的密切關系[19]（圖1A1A）。見之于臨床多種疾病的血瘀證，血管內皮細胞損傷為其共同病理基礎，以血管內皮細胞為紐帶，血瘀-內皮細胞功能-ED三者間存在緊密聯系[10,11,13,17,18]（圖1B1B）。雖然基礎及臨床研究已經顯示，活血化瘀法具有保護和修復內皮細胞功能的作用，但過往中藥調節陰莖海綿體內皮細胞功能的研究多集中在單味中藥提取的單體[20]，這些單體與傳統意義上中藥復方的作用機制研究尚有距離。近來，有人報道[21]了活血化瘀法可提高陰莖海綿體內皮細胞功能，有效地改善血管性ED病情，但研究所用模型不是基于病證結合的血瘀證模型，研究策略與傳統意義上方證對應的中藥治療也有差距。其他更多活血化瘀法對血管內皮細胞影響的研究則見于心血管系統等其它疾病[22-24]：魏立強等[22]通過芪丹通脈片對血瘀證動物模型干預，檢測血液循環內皮細胞（CEC）數量和血液流變學變化，觀察大鼠降主動脈血管內皮細胞超微結構變化，發現芪丹通脈片對血管內皮細胞具有保護作用；薛忠文[23]觀察參芍口服液對冠狀動脈粥樣硬化模型大鼠主動脈血管內皮細胞相關指標影響，發現其可通過降低血管內皮細胞粘附分子（VCAM-1）和細胞間粘附分子（ICAM-1）表達，緩解冠狀動脈粥樣硬化性病變；在細胞形態、結構和功能方面，高冬等[24]研究血府逐瘀湯含藥血清可以提高內皮源性的胞內、胞外NO濃度及eNOS表達，改善內皮細胞功能，并通過上調血管內皮生長因子-血管內皮生長因子受體2（VEGF- VEGFR2）通路來促進血管新生。這些研究均提示活血化瘀法對血管內皮細胞有保護作用。

圖1 陰莖勃起與內皮細胞功能關系A：內皮細胞在陰莖勃起功能障礙發病機制中的作用；B：內皮細胞-血瘀-勃起功能障礙三者關系圖

在臨床上，運用中醫藥治療ED的報道，多基于傳統中醫理論和個人經驗的ED治療方案，但符合現代醫學要求的臨床和基礎研究案例并不多[9]，要進一步優化療效，加快中醫中藥尤其是活血化瘀類藥物在ED領域的推廣應用，我們必須在下述領域開展進一步工作：

1. 開展病證結合的動物模型研究。研究活血化瘀法通過不同路徑保護和改善血管內皮細胞功能，但由于缺乏較好的病證結合的血瘀證ED動物實驗模型，對活血化瘀類藥物在血瘀證ED陰莖海綿體內皮細胞功能修復方面作用機制研究受到限制。建立穩定的、符合病證結合的動物模型是開展進一步研究的基礎。

2. 開展活血化瘀類中藥復方在血瘀癥ED中的研究。有關活血化瘀類藥物單體提取的研究已經見諸于文獻，但活血化瘀法指導下的中醫復方對血瘀證ED陰莖海綿體內皮細胞功能的修復調節，目前尚未見文獻報道，而臨床中這類藥物應用和報道較多，有必要開展多中心臨床和相應的基礎研究。

3. 建立血瘀癥三維細胞培養體系。利用現代三維培養技術建立病證結合的內皮細胞培養體系，可較好地在體外模擬體內復雜細胞微環境，再現細胞-細胞間，細胞基質間相互作用，使其更貼近血管內皮細胞生理或病理生理代謝特性，細胞層面的病證結合新模型的建立，將為為探討活血化瘀法（血府逐瘀湯）對血瘀證ED陰莖海綿體內皮細胞功能修復的機制提供了可能。

4. 加強活血化瘀類藥物對陰莖海綿體內皮細胞信號調控的研究。在臨床研究中，不僅有報道血管內皮細胞功能相關指標（sVCAM-1、NO）可用于臨床ED患者的病情預測及療效評估[28]，而且發現活血化瘀法（血府逐瘀膠囊）聯合PDE5抑制劑可有效改善血瘀證ED患者的性功能，其療效優于單獨使用PDE5抑制劑[29]。陰莖海綿體內皮細胞功能損傷可以出現相關基因差異表達譜[30]，并發現與之相關的陰莖海綿體內皮細胞功能障礙關系密切的主要信號通路蛋白（Erb B、細胞骨架肌動蛋白調控、蛋白轉運）。加強活血化瘀類藥物對信號通路影響將有助于闡明其作用機制。

致謝：本課題受國自然“活血化瘀法影響血瘀證勃起功以礙大鼠陰莖海綿體內皮細胞功能的分子機制研究”（項目編號：81470183）資助

勃起功能障礙; 活血祛瘀劑

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（2016-07-08收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2016.08.001

R 698.1