貝伐單抗與雷珠單抗治療年齡相關(guān)性黃斑變性全身安全性的Meta分析

·文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)·

貝伐單抗與雷珠單抗治療年齡相關(guān)性黃斑變性全身安全性的Meta分析

年齡相關(guān)性黃斑變性（age-relatedmaculardegeneration，AMD）又稱老年性黃斑變性，是引起全球老年人視力喪失最主要的原因之一〔1〕。世界衛(wèi)生組織的研究報(bào)告表明，全球約有3 000萬(wàn)AMD患者，每年約有50萬(wàn)人因此致盲。隨著人口老齡化的加劇，其發(fā)病率逐年上升〔2〕。據(jù)臨床與病理表現(xiàn)，AMD可分為兩型，即萎縮型和滲出型，其中滲出型AMD由于脈絡(luò)膜新生血管（choroidalneovascularization，CNV）的形成造成不可逆性的盲，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量。大量的研究證據(jù)表明血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是新生血管形成的關(guān)鍵調(diào)控因子〔3〕，抗VEGF單克隆抗體通過(guò)抑制VEGF阻止新生血管的形成并降低血管通透性，從而有效治療AMD。其中貝伐單抗（Bevacizumab，商品名Avastin）和雷珠單抗（Ranibizumab，商品名Lucentis）兩種藥最具代表性。

貝伐單抗是抗VEGF的人源化全長(zhǎng)單克隆抗體，可結(jié)合所有的VEGF異構(gòu)體，與VEGF有兩個(gè)結(jié)合位點(diǎn)。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市治療結(jié)腸直腸腫瘤，其適應(yīng)證并不包括AMD，然而，由于其價(jià)格相對(duì)低廉，被“標(biāo)簽外”廣泛使用于AMD的治療〔4〕。雷珠單抗是人源化的抗VEGF重組鼠單克隆抗體片斷，由貝伐單抗的部分抗體片斷衍生加工而成，僅有一個(gè)位點(diǎn)與VEGF結(jié)合，可結(jié)合所有的VEGF異構(gòu)體及VEGF降解片段，美國(guó)FDA于2006年6月30日批準(zhǔn)其用于治療AMD的患者〔5〕。雖然貝伐單抗已有相當(dāng)多的臨床研究論證了其對(duì)AMD的療效，但它迄今仍未被批準(zhǔn)用于眼科治療。理論上，貝伐單抗半衰期更長(zhǎng)、Fc片段可以激活補(bǔ)體系統(tǒng)引發(fā)更嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，故其全身安全性受到了廣泛的關(guān)注〔6〕。本研究希望通過(guò)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，系統(tǒng)分析貝伐單抗對(duì)比雷珠單抗治療黃斑變性的全身安全性，以期為臨床應(yīng)用提供參考

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Library、Web of Knowledge（WOK）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。英文檢索詞包括Ranibizumab、Lucentis、Bevacizumab、Avastin、Macular degeneration、AMD等，中文檢索詞包括雷尼單抗、雷珠單抗、貝伐單抗、阿瓦斯汀、黃斑變性、抗新生血管藥物等。檢索時(shí)間均為建庫(kù)至2013年12月1日，語(yǔ)種不限。同時(shí)，手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

研究類型：納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法、有無(wú)失訪。

研究對(duì)象：年齡相關(guān)性黃斑變性患者，滲出型，并排除患有高度近視多發(fā)性息肉等其他病因所造成的CNV；排除自身免疫性疾病高血壓血液系統(tǒng)疾病等全身疾病；排除青光眼無(wú)晶體眼高度近視等眼部疾病。年齡、性別、病程、國(guó)籍和種族不限。

干預(yù)措施：玻璃體腔注射Bevacizumab與玻璃體腔注射Ranizumab。

結(jié)局指標(biāo)：（1）總死亡率；（2）動(dòng)脈栓塞事件發(fā)生率，包括中風(fēng)、非致死性心肌梗死（Nonfatal MI）、血管源性死亡；（3）靜脈血栓事件發(fā)生率。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）只有摘要而缺乏全文；（2）重要資料不全，無(wú)法獲取者；（3）重復(fù)發(fā)表；（4）兩組基礎(chǔ)療法不一致；（5）綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道、專家經(jīng)驗(yàn)等類型文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)5.1版〔7〕偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，其具體內(nèi)容包括：（1）隨機(jī)分配方案的產(chǎn)生；（2）分配方案的隱藏；（3）對(duì)患者、醫(yī)生或治療師實(shí)施盲法；（4）對(duì)資料收集和分析人員實(shí)施盲法；（5）結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；（6）選擇性的結(jié)果報(bào)告；（7）其他偏倚來(lái)源。針對(duì)上述條目采用“是”（低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)）、“否”（高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)）和“不清楚”（缺乏足夠信息或偏倚情況不確定）的評(píng)價(jià)。

1.4 資料提取

閱讀全文后由2名研究人員對(duì)資料進(jìn)行提取并交叉核對(duì)，內(nèi)容包括：作者、發(fā)表年、樣本量/失訪例數(shù)，研究設(shè)計(jì)方案，觀察對(duì)象特征，試驗(yàn)及對(duì)照組的干預(yù)措施，結(jié)局測(cè)量指標(biāo)、時(shí)間點(diǎn)及結(jié)果評(píng)價(jià)，不良事件的數(shù)量及類型。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

Meta分析采用Stata 11.2軟件進(jìn)行。采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）作為效應(yīng)量，并計(jì)算95%CI。各研究的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)，若P＞0.10，I2＜50%可認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；若P＜0.10，I2≥50%，認(rèn)為存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，則分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，當(dāng)異質(zhì)性來(lái)源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性解釋時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。采用逐次排除一項(xiàng)研究后重新分析的方法進(jìn)行敏感性分析，通過(guò)評(píng)估漏斗圖的對(duì)稱性判斷發(fā)表偏倚，并采用Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況及基線特征

初檢得到文獻(xiàn)164篇，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，有5篇〔8-12〕文獻(xiàn)符合要求，其中4項(xiàng)研究〔8-11〕為多中心的RCT。全部為英文文獻(xiàn)，故存在語(yǔ)種的偏倚性。納入AMD患者2 382眼，其中貝伐單抗組1 170眼，雷尼單抗組1 212眼。2項(xiàng)研究在美國(guó)完成，其余在英國(guó)、法國(guó)和澳大利亞完成。2個(gè)研究隨訪2年，3個(gè)研究隨訪了1年。大部分研究中兩組間在年齡、性別、視功能損害水平、黃斑厚度等基線情況比較結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1。納入研究的一般情況及基線特征詳見(jiàn)表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

納入試驗(yàn)均質(zhì)量較高。納入的5項(xiàng)試驗(yàn)中，均采用計(jì)算機(jī)隨機(jī)方法，提及分配隱藏。所有試驗(yàn)均描述基線資料，交代了基線可比性。5項(xiàng)研究均為雙盲試驗(yàn)。在數(shù)據(jù)完整報(bào)道方面，4項(xiàng)研究均報(bào)道了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)。所有研究均提及脫落，均報(bào)到不良反應(yīng)。各個(gè)試驗(yàn)的偏倚分析見(jiàn)表2。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總死亡率的比較：納入的5項(xiàng)試驗(yàn)均統(tǒng)計(jì)了各組治療結(jié)束后總死亡率。Bevacizumab組和Ranizumab組總死亡率比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示同質(zhì)性好（χ2=0.89，P=0.926，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，Meta分析顯示兩組總死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=1.093，95%CI（0.759，1.573），Z=0.48，P= 0.633]，見(jiàn)圖2。

2.3.2 動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率的比較：有4項(xiàng)研究報(bào)道了動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，合并效應(yīng)量RR=1.011，合并效應(yīng)量RR的95%可信區(qū)間為（0.673，1.520），表明相對(duì)于Ranizumab，玻璃體腔注射Bevacizumab并沒(méi)有增加動(dòng)脈血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)結(jié)果，Z=0.05，P= 0.957，表明2組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們將動(dòng)脈血栓事件分為中風(fēng)、非致死性心肌梗死和血管性死亡進(jìn)行亞組分析，中風(fēng)的3項(xiàng)研究異質(zhì)性較小（χ2=0.61，P=0.736，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型合并顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）]，以非致死性心肌梗死有4項(xiàng)研究，異質(zhì)性較小（χ2= 0.47，P=0.925，I2=0.0%），合并結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）]，對(duì)血管性死亡發(fā)生率的合并顯示了類似的結(jié)果[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）]，見(jiàn)圖3。

表1 納入研究的一般情況及基線特征

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

圖2 Bevacizumab組與Ranizumab組總死亡率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 靜脈血栓事件發(fā)生率的比較：有3項(xiàng)研究報(bào)道了靜脈血栓事件發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示無(wú)明顯異質(zhì)性（χ2=0.79，P=0.674，I2=0.0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并。Meta分析顯示兩組靜脈血栓事件發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131），Z=1.93，P=0.054]，見(jiàn)圖4，表明相對(duì)于Ranizumab，玻璃體腔注射Bevacizumab并沒(méi)有增加發(fā)生靜脈血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2.3.4 發(fā)表偏倚和敏感性分析：分析Bevacizumab與Ranizumab玻璃體腔注射治療年齡相關(guān)性黃斑變性總死亡率的發(fā)表偏倚，漏斗圖顯示對(duì)稱（圖5），進(jìn)一步行Begg檢驗(yàn)和Egger檢驗(yàn)，結(jié)果顯示Begg's檢驗(yàn)P=0.462，Egger's檢驗(yàn)P=0.340，均大于0.05，提示發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。采用考察每項(xiàng)研究對(duì)合并效應(yīng)量的影響進(jìn)行敏感性分析。表2顯示刪除某個(gè)研究后剩余其他研究的合并效應(yīng)量：總死亡率合并RR波動(dòng)在1.01（0.56，1.82）至1.11（0.77，1.60）之間，可見(jiàn)每一項(xiàng)研究對(duì)共效應(yīng)量影響不大，并未能改變結(jié)局，說(shuō)明結(jié)果穩(wěn)定。

圖3 貝伐單抗組與雷珠單抗組動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖4 Bevacizumab組與Ranizumab靜脈血栓事件發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

圖5 總死亡率漏斗圖

表2 單個(gè)研究刪除后的合并總死亡率

3 討論

隨著全球人口老齡化的到來(lái)，AMD已經(jīng)成為老年人群中一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題〔2，13〕。近年來(lái)VEGF抑制劑藥物的應(yīng)用，給AMD的治療開辟了新的途徑。眾多的臨床資料已經(jīng)證實(shí)了抗VEGF藥物治療AMD的有效性，但是長(zhǎng)期、大量的應(yīng)用抗VEGF藥物也會(huì)帶來(lái)一些并發(fā)癥，因此抗VEGF治療AMD帶來(lái)的問(wèn)題和潛在風(fēng)險(xiǎn)也越來(lái)越受到人們重視〔〕。

Ranibizumab是迄今經(jīng)臨床研究證實(shí)療效可靠和安全的眼科VEGF抑制藥〔5〕。由于分子量小，玻璃體腔注射后可能會(huì)更好地通過(guò)全層視網(wǎng)膜。藥代動(dòng)力學(xué)顯示，Ranizumab在眼內(nèi)各個(gè)部分的清除是同步的，半衰期3.2 d，它快速地分布到視網(wǎng)膜（6～24 h），在視網(wǎng)膜的濃度為玻璃體腔濃度的l/3。玻璃體腔注射之后，生物利用度達(dá)50%～60%，而血漿的濃度很低，反映出該藥在到達(dá)血漿之后分布廣泛、清除快速〔15〕。臨床研究顯示多數(shù)AMD患者在注射雷珠單抗1 h后血清藥物濃度已低于0.3ng/ml，因此接受雷珠單抗玻璃體腔內(nèi)注射治療的患者血清藥物濃度可以忽略〔16〕。與Ranibizumab不同，Bevasazumab分子量較大，動(dòng)物研究顯示貝伐單抗在玻璃體腔注射后不能通過(guò)視網(wǎng)膜內(nèi)界膜。藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示其血漿半衰期為8.68 d，在全身血液中停留時(shí)間明顯較Ranibizumab長(zhǎng)〔17〕。此外，F(xiàn)c片段可通過(guò)有Fc段受體的細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)，抑制免疫系統(tǒng)〔18〕。因此，理論上Bevasazumab有更大的全身性風(fēng)險(xiǎn)。既往由于臨床數(shù)據(jù)的缺乏，人們難以對(duì)此進(jìn)行分析，近年來(lái)數(shù)個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究的出現(xiàn)為我們提供了有效的數(shù)據(jù)。

本研究共納入5篇隨機(jī)臨床試驗(yàn)，對(duì)其結(jié)果進(jìn)行Meta分析，得出了較為客觀的結(jié)論。Meta分析是將多個(gè)研究的結(jié)果匯總分析，評(píng)價(jià)合并效應(yīng)量的定量系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，在臨床循證決策方面有一定的借鑒意義。本研究結(jié)果提示，Bevacizumab組與Ranibizumab組相比，在總死亡率率、動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率、中風(fēng)發(fā)生率、非致死性心肌梗死發(fā)生率、血管源性死亡發(fā)生率、靜脈血栓事件發(fā)生率上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。說(shuō)明Bevasazumab并沒(méi)有比Ranibizumab增加了全身性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明玻璃體腔注射這兩種藥物的全身風(fēng)險(xiǎn)是類似的。

但是，由于納入研究和Meta分析本身的特性，本研究存在一定的局限性：（1）本研究共納入5個(gè)RCT，其中2個(gè)研究隨訪2年，其余3個(gè)僅隨訪了1年，故納入研究數(shù)量有限、隨訪時(shí)間不夠長(zhǎng)。另外，有些試驗(yàn)的樣本數(shù)量偏小，容易產(chǎn)生測(cè)量偏移，因此，需要更大樣本、更長(zhǎng)隨訪時(shí)間的多中心RCT研究來(lái)支持本研究觀點(diǎn)。（2）僅納入了發(fā)表語(yǔ)言為英文的研究，同時(shí)只有摘要而無(wú)全文的文獻(xiàn)未納入研究，雖然發(fā)表偏倚分析顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但仍存在發(fā)表偏倚的可能。（3）此次納入的研究均為國(guó)外文獻(xiàn)，由于包括雷珠單抗在內(nèi)的抗VEGF類藥物在國(guó)內(nèi)應(yīng)用尚未普及，無(wú)法獲得大量的臨床資料，本研究的結(jié)論是否適用于國(guó)人，還有待驗(yàn)證。總之，本研究進(jìn)行的Bevacizumab和Ranibizumab治療AMD全身安全性差異的Meta分析，為Bevacizumab和Ranibizumab的臨床應(yīng)用提供了一定的依據(jù)，但仍需大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

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戴艷麗1 魏世輝2

目的評(píng)價(jià)貝伐單抗（Bevacizumab）與雷珠單抗（Ranibizumab）玻璃體腔內(nèi)注射治療年齡相關(guān)性黃斑變性的全身安全性。方法計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、EMbase、Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，查找有關(guān)Bevacizumab與Ranibizumab治療年齡相關(guān)性黃斑變性的隨機(jī)對(duì)照研究（RCT），同時(shí)追索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索時(shí)限均為從建庫(kù)至2013年12月1日。對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行嚴(yán)格評(píng)價(jià)和資料提取，對(duì)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的RCT進(jìn)行Meta分析。結(jié)果共納入5個(gè)RCT，合計(jì)2382眼。各項(xiàng)研究中的全身安全性指標(biāo)同質(zhì)性較好，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示：Bevacizumab組與Ranibizumab組相比，在總死亡率率[RR=1.093，95%CI（0.759，1.573）]、動(dòng)脈血栓事件發(fā)生率[RR=1.011，95%CI（0.673，1.520）]、中風(fēng)發(fā)生率[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）]，非致死性心肌梗死發(fā)生率[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）]，血管源性死亡發(fā)生率[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）]，靜脈血栓事件發(fā)生率[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131）]上均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論Meta分析結(jié)果表明Bevacizumab與Ranizumab治療年齡相關(guān)性黃斑變性具有相似的全身安全性，但尚需更多高質(zhì)量的前瞻性研究結(jié)果進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

年齡相關(guān)性黃斑變性；貝伐單抗；雷珠單抗；Meta分析

Systemic safety of intravitreal bevacizumab versus ranibizumab for age-related macular degeneration

DAI Yanli,WEI Shihui.Ophthalmology Department,General Hospital of People's Liberation Army,Beijing 100853, PR China

OBJECTIVETo evaluate the systemic safety of Bevacizumab and Ranibizumab in treatment of age-related macular degeneration.METHODSAll the randomized controlled trials（RCTs）comparing Bevacizumab and Ranibizumab in treatment of age-related macular degeneration were collected by searching Pubmed,EMbase, Cochrane Library,CBM,CNKI,VIP and Wangfang database from their establishment to December 2013.The bibliographies of these included studies were searched as well.The quality of RCTs meeting inclusion criteria was evaluated and the data were extracted;meta-analyses were performed with Stata 11.2 software.RESULTSFive RCTs involving 2382 eyes were included.Meta-analyses showed that the systemic safety of intravitreal bevacizumab was similar to the ranibizumab in terms of total mortality[RR=1.093，95%CI（0.759,1.573）],and morbidity of arteriothrombotic events[RR=1.011，95%CI（0.673，1.520）],stroke[RR=0.830，95%CI（0.390，1.766）],nonfatal myocardial infarction[RR=0.969，95%CI（0.482，1.951）],vascular death[RR=1.236，95%CI（0.627，2.436）],venous thrombotic events[RR=2.458，95%CI（0.986，6.131）].CONCLUSIONSThe present results show that both treatments are comparably safe.Because of the limited number of studies,the findings from our study must be confirmed in future research via well-designed cohort or intervention studies.

age-related macular degeneration;bevacizumab;ranibizumab;Meta analysis

R774.5

A

1002-4379（2016）02-0126-06

10.13444/j.cnki.zgzyykzz.2016.02.018

1沈陽(yáng)軍區(qū)政治部門診部，沈陽(yáng)110013

2解放軍總醫(yī)院眼科，北京100853

魏世輝，E-mail：weishihui706@yahoo.com