Twist基因在卵巢癌中的研究進(jìn)展

洪 莉，楊 將，邢 輝

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·新進(jìn)展·

Twist基因在卵巢癌中的研究進(jìn)展

洪 莉，楊 將，邢 輝

卵巢癌是繼子宮內(nèi)膜癌和宮頸癌發(fā)病率居第三位的婦科惡性腫瘤，其病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首。堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族成員Twist基因在卵巢癌組織中高度表達(dá)，其異常表達(dá)在卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展及惡化過程中發(fā)揮著重要作用。對(duì)Twist基因沉默處理后，卵巢癌細(xì)胞的增殖及遷移將受到明顯的影響。本文通過結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外的研究成果，簡(jiǎn)述了Twist基因在卵巢癌發(fā)生、發(fā)展中最新的作用機(jī)制。

卵巢腫瘤；Twist基因；細(xì)胞增殖；綜述

洪莉，楊將，邢輝.Twist基因在卵巢癌中的研究進(jìn)展[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2016，19(32)：4019-4022.[www.chinagp.net]

HONG L,YANG J,XING H.Research progress of Twist gene in ovarian cancer[J].Chinese General Practice，2016，19(32)：4019-4022.

Twist基因?qū)儆趬A性螺旋-環(huán)-螺旋(basic/helix-loop helix，bHLH)轉(zhuǎn)錄因子家族成員，因其突變能夠引起果蠅胚胎發(fā)生扭曲樣變化而得名，其在不同種屬中氨基酸和核苷酸序列高度保守[1]。脊椎動(dòng)物中Twist基因包括Twist1基因和Twist2基因兩類，Twist1基因通常被稱為Twist基因，兩者編碼的蛋白的C端存在共同“Twist box”序列，而在N端存在明顯的差別[2]，這就決定了兩者間既存在結(jié)構(gòu)上的相似性，又存在功能上的差異性。最新研究表明，bHLH轉(zhuǎn)錄因子家族中，Twist基因在多種腫瘤的形成和惡化中發(fā)揮著重要作用，尤其是介導(dǎo)乳腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenehymal transition，EMT)[3]。Twist基因使腫瘤細(xì)胞通過適應(yīng)周圍基質(zhì)環(huán)境獲得新的上皮特性，形成新的轉(zhuǎn)移癌灶，從而實(shí)現(xiàn)EMT[4]。卵巢癌中90%以上為上皮源性腫瘤，其發(fā)生和發(fā)展與EMT的發(fā)生密切相關(guān)，而Twist基因作為EMT發(fā)生中的關(guān)鍵因子，在卵巢癌的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥的級(jí)聯(lián)過程中同樣發(fā)揮著重要作用[5]。

1 Twist基因的生物學(xué)功能

Twist基因在胚胎的形成和疾病的發(fā)生中發(fā)揮著不同的作用。胚胎時(shí)期，Twist基因?qū)τ谠c胚和中胚層的形成以及神經(jīng)嵴的遷移是必不可少的[6]，同時(shí)Twist基因還在胎盤和中胚層源性的未分化組織中表達(dá)，且在中胚層源性的組織器官和幼稚的中胚層細(xì)胞中表達(dá)最多，而出生后或者組織器官成熟后其表達(dá)水平降至最低[7]。在胚胎整個(gè)發(fā)育過程中，Twist基因主要通過促進(jìn)EMT的發(fā)生來調(diào)節(jié)胚胎的發(fā)育[8]。Twist基因發(fā)生突變，在果蠅中主要表現(xiàn)為果蠅原腸胚的形成異常[3]，在人中將會(huì)使原腸胚轉(zhuǎn)變?yōu)榉情g葉層，最終致使胚胎在終末階段死亡，或者出生后發(fā)生常染色體失常的塞-科綜合征 (Saethre-Chotzen syndrome，SCS)，這種疾病主要表現(xiàn)為肢體和顱面異常[9]。

2 Twist基因參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展

2.1 Twist基因與卵巢癌細(xì)胞的增殖及凋亡 腫瘤發(fā)生的主要表現(xiàn)形式為細(xì)胞凋亡的抑制和細(xì)胞增殖的失控。Twist基因近年來被證實(shí)為一種致癌基因，主要通過調(diào)控p53轉(zhuǎn)錄后修飾和轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用來抑制p53的活性，降低細(xì)胞DNA損傷時(shí)由p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停頓的發(fā)生率，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖[10]。其機(jī)制主要有5個(gè)方面：(1)Twist基因能與反式激活子HOXA5結(jié)合，作用于p53啟動(dòng)子，抑制p53的活化；(2)Twist基因通過抑制ARF/MDM2/p53信號(hào)軸的激活，阻斷p53的生成；(3)Twist基因通過抑制轉(zhuǎn)錄輔助因子p300發(fā)生乙酰化，從而阻斷p53介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄；(4)Twist基因能夠抑制絲氨酸20的磷酸化，從而阻止p53翻譯后的修飾；(5)Twist基因 C端的“Twist box”序列能夠與p53 C端的調(diào)節(jié)區(qū)域(p53 CTD)結(jié)合，從而阻斷絲氨酸932的磷酸化，導(dǎo)致p53降解的敏感性增加[2,11]。

同時(shí)，還有研究表明，Twist基因?qū)δ[瘤細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)還存在p53非依賴途徑[12]。比如Twist基因能夠賦予腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞的一系列特性，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[13]。可以上調(diào)細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞周期的循環(huán)，而Twist基因表達(dá)的降低則可使細(xì)胞發(fā)生周期停頓[14]。Twist基因還在腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)/核因子κB(nuclear factor-kappa B,NF-κB)通路中發(fā)揮負(fù)反饋?zhàn)饔?，首先，Ⅰ型干擾素激活Fc受體和Toll樣受體，誘導(dǎo)Axl受體酪氨酸激酶活化和下游的Twist基因的表達(dá)，隨后Twist基因與TNF-α啟動(dòng)子上的“E-box”序列結(jié)合，抑制NF-κB依賴的TNF-α的表達(dá)，從而有效抑制細(xì)胞的凋亡[15-17]。

2.2 Twist基因與卵巢癌細(xì)胞的侵襲及轉(zhuǎn)移 腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移主要分為血液擴(kuò)散、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和局部擴(kuò)散，比如乳腺癌、肝癌等腫瘤細(xì)胞首先浸入血液，然后通過血液循環(huán)，將腫瘤細(xì)胞帶入其他組織器官，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的擴(kuò)散。卵巢癌的擴(kuò)散主要是通過局部轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)到卵巢周圍的組織和器官，而這個(gè)過程與EMT的發(fā)生密切相關(guān)。EMT最初是用來描述胚胎時(shí)期上皮細(xì)胞向身體其他部位運(yùn)動(dòng)的一個(gè)過程，這個(gè)過程中，通過弱化細(xì)胞與細(xì)胞間以及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的連接，實(shí)現(xiàn)上皮細(xì)胞的遷移[18]。近年來，大量研究表明，EMT在上皮源性腫瘤的早期浸潤(rùn)和侵襲中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用[19-21]。EMT通過降低具有上皮細(xì)胞特征的E鈣蛋白的表達(dá)，使上皮細(xì)胞逐漸失去上皮特性，通過增加具有間質(zhì)細(xì)胞特性的N鈣蛋白的表達(dá)，使上皮細(xì)胞獲得間質(zhì)細(xì)胞特性，導(dǎo)致細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與間質(zhì)連接的松動(dòng)，使腫瘤細(xì)胞獲得運(yùn)動(dòng)的能力，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。EMT發(fā)生的過程中，Twist基因是一個(gè)關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)因子[19]。Twist基因通過直接與E鈣蛋白啟動(dòng)子上的“E-box”序列結(jié)合，抑制E鈣蛋白的表達(dá)，從而激活EMT的發(fā)生[23]。同時(shí)，Twist基因還能激活血小板衍生生長(zhǎng)因子受體α(platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFR-α)，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞偽足的形成和細(xì)胞外基質(zhì)的退化，從而促進(jìn)EMT的發(fā)生[24]。還有研究表明，Twist基因能夠促使腫瘤細(xì)胞干細(xì)胞化，獨(dú)立促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT和腫瘤的侵襲[25]。

2.3 Twist基因與卵巢癌血管形成 血管形成就是在生理或者病理?xiàng)l件下毛細(xì)血管形成的一個(gè)過程，腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移有依賴于血管中營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的持續(xù)供應(yīng)。腫瘤細(xì)胞及其周圍間質(zhì)細(xì)胞分泌的促血管生成因子對(duì)于新生血管的發(fā)生是必不可少的，促血管生長(zhǎng)因子主要包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、低氧誘導(dǎo)因子1(hypoxic conditions that activate hypoxia-inducible factor-1，HIF-1)和血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)[27]。其中，Twist基因與VEGF的聯(lián)系最為密切。Twist基因通過與VEGF受體2(VEGFR2)結(jié)合[28]，或者調(diào)節(jié)miR-497/VEGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[29]，促進(jìn)VEGF的分泌。同時(shí)，Twist基因還可以作用于化學(xué)趨化因子配體2(chemoattractant chemokine ligand 2，CCL2)，促進(jìn)CCL2依賴的巨噬細(xì)胞的募集[30]，也可通過調(diào)解腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)蛋白(matrix etalloproteinases，MMPs)的早期分泌[31]，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和移行，增加新生血管的形成。楊麗娜等[32]對(duì)80例上皮性卵巢癌患者的腫瘤組織通過免疫組化SP法，發(fā)現(xiàn)Twist基因的表達(dá)水平與VEGF的表達(dá)水平呈正相關(guān)，提示Twist基因過表達(dá)對(duì)于卵巢癌患者腫瘤組織新生血管的形成非常重要。劉太圣[33]通過對(duì)76例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，Twist基因、VEGF陽性表達(dá)率與腫瘤的轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，說明Twist基因表達(dá)通過上調(diào)VEGF的分泌，介導(dǎo)腫瘤血管形成，促進(jìn)卵巢癌轉(zhuǎn)移的發(fā)生。

3 Twist基因與卵巢癌的耐藥

目前，復(fù)發(fā)和繼發(fā)性化療耐藥是卵巢癌患者低治愈率和高病死率的主要原因，以手術(shù)聯(lián)合基于鉑類、紫杉烷類的化學(xué)治療標(biāo)準(zhǔn)治療方案，5年生存率不足30%[34]。近年來，隨著對(duì)Twist基因研究的逐步深入，發(fā)現(xiàn)Twist基因的表達(dá)與卵巢癌的化療效果密切相關(guān)。其作用機(jī)制主要是通過抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，而非促進(jìn)其增殖[35]。Twist基因通過影響MDR1/P-gp信號(hào)軸的活性，介導(dǎo)腫瘤多藥耐藥(multidrug resistance,MDR)的發(fā)生[36]，這個(gè)過程中，MDR細(xì)胞逐步獲得間質(zhì)細(xì)胞的特性，提示Twist基因介導(dǎo)的EMT的發(fā)生參與了腫瘤的耐藥[37]。同時(shí)，Twist基因?qū)τ趐53、p21Waf1和Bax等基因的抑制，阻止相關(guān)蛋白的表達(dá)，在腫瘤耐藥獲得過程中的作用也極其重要[38]。

HOSONO等[39]對(duì)82例卵巢癌患者進(jìn)行組織學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)Twist基因高表達(dá)的患者大多在組織學(xué)上高度惡性，具有明顯的耐藥傾向。KAJIYAMA等[40]的研究也得出相似結(jié)論，并提出，Twist基因通過介導(dǎo)EMT的發(fā)生，促使卵巢癌患者對(duì)紫杉醇發(fā)生耐藥反應(yīng)。WANG等[41]通過對(duì)順鉑耐藥的卵巢癌C13K細(xì)胞進(jìn)行Twist基因沉默，發(fā)現(xiàn)通過順鉑處理后，其死亡率為81.01%，未進(jìn)行Twist基因沉默的C13K細(xì)胞的死亡率為15%；相反，通過對(duì)順鉑敏感的卵巢癌OV2008細(xì)胞進(jìn)行Twist基因過表達(dá)處理后，發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中加入順鉑后細(xì)胞死亡率為21.7%，而對(duì)照組細(xì)胞的死亡率為56.95%。這說明了Twist基因能夠調(diào)控順鉑介導(dǎo)的卵巢癌細(xì)胞凋亡。同時(shí)，這個(gè)過程中，Twist基因的表達(dá)強(qiáng)度與AKT/GSK-3β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的活性明顯相關(guān)，提示，在卵巢癌耐藥發(fā)生過程中，Twist基因可以通過調(diào)控AKT/GSK-3β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路活性，介導(dǎo)細(xì)胞的凋亡或者生長(zhǎng)。

4 結(jié)語

卵巢癌病死率居?jì)D科惡性腫瘤之首，現(xiàn)階段的手術(shù)聯(lián)合化療的標(biāo)準(zhǔn)治療方案仍未能根本性地解決卵巢癌患者的生存時(shí)間問題，而近年來的靶向治療方案為患者帶來了新的希望。Twist基因在卵巢癌的整個(gè)發(fā)生、發(fā)展過程中均發(fā)揮著重要作用，其表達(dá)水平不僅對(duì)卵巢癌的預(yù)后具有明顯的預(yù)測(cè)作用，而且與FIGO分期呈正相關(guān)[2]。在復(fù)發(fā)和高度惡性的卵巢癌中，Twist基因表達(dá)陰性的患者的總生存期(overall survival，OS)和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)明顯高于Twist基因表達(dá)陽性的患者[39]。因此，隨著對(duì)Twist基因的深入認(rèn)識(shí)，靶向調(diào)控Twist基因?qū)槁殉舶┑闹委熀脱芯刻峁┮粋€(gè)新思路。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

英文數(shù)據(jù)庫(kù)：PubMed,中文數(shù)據(jù)庫(kù)：中國(guó)知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、維普網(wǎng)；英文檢索詞：Twist gene、neoplasms、ovarian cancer，中文檢索詞：Twist基因、腫瘤、卵巢癌；檢索時(shí)間為近10年來相關(guān)文獻(xiàn)，重點(diǎn)分析近5年來相關(guān)文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：洪莉、楊將進(jìn)行課題設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對(duì)文章負(fù)責(zé)；邢輝進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Research Progress of Twist Gene in Ovarian Cancer

HONGLi,YANGJiang,XINGHui.DepartmentofGynecology,RenminHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430060,China

XINGHui,DepartmentofGynecologyandObstetrics,XiangyangCentralHospital,Xiangyang441021,China；E-mail：huixing1969@163.com

Ovarian cancer is a gynecologic malignant tumor with morbidity in the third place after endometrial cancer and cervical cancer,its fatality rate ranks first in gynecologic malignant tumors.Twist in the transcription factor of basic helix-loop-helix (bHLH) family is highly expressed in ovarian cancer tissues,and its abnormal expression plays an important role in the process of occurrence,development and deterioration of the ovary.After silence processing of Twist gene,proliferation and migration of ovarian carcinoma cells will be obviously affected.By combining recent research results at home and abroad,the paper outlines the latest mechanism of Twist gene in the occurrence and development of ovarian cancer.

Ovarian neoplasms；Twist gene；Cell proliferation；Review

湖北省衛(wèi)計(jì)委面上項(xiàng)目(JX6B105)；湖北省衛(wèi)計(jì)委重點(diǎn)項(xiàng)目(WJ2015MA024)

430060湖北省武漢市，武漢大學(xué)人民醫(yī)院婦Ⅱ科(洪莉，楊將)；襄陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科(邢輝)

邢輝，441021湖北省襄陽市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科；E-mail：huixing1969@163.com

R 737.31

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2016.32.025

2016-04-21；

2016-08-30)